健康的陰道菌群以乳桿菌為主；在這張覆蓋上皮細(xì)胞的插圖中，轉(zhuǎn)移到許多細(xì)菌物種的混合體——包括Gardnerella細(xì)菌——會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌性陰道病。圖片來(lái)源：PNAS
《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）近日刊登文章《Microbiome insights open new avenues to treat HPV》稱，研究病毒與宮頸微生物之間的關(guān)系，或可治療宮頸癌。
據(jù)《PNAS》報(bào)道，事實(shí)證明，某些微生物菌群特別擅長(zhǎng)對(duì)抗HPV（人乳頭瘤病毒），而其他某些菌群（包括與陰道炎相關(guān)聯(lián)的細(xì)菌群落），則會(huì)幫助病毒侵入受損的子宮頸上皮細(xì)胞。因此，利用發(fā)現(xiàn)于子宮頸部的微生物菌群，研究人員正在努力制定針對(duì)微生物組的局部治療方案。比如，通過陰道內(nèi)給藥的方式，防止新的HPV在此處感染滯留，造成持續(xù)感染。
宮頸癌是一種常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，主要發(fā)生于宮頸部位，通常是由某些高危型別的HPV病毒引起的。在大多數(shù)情況下，這種感染不會(huì)引起任何癥狀，并可能長(zhǎng)期存在于人體內(nèi)。然而，如果持續(xù)感染，這些HPV病毒可能導(dǎo)致宮頸細(xì)胞異化，進(jìn)而形成癌前病變和宮頸癌。
目前市面上的HPV疫苗可以預(yù)防多種高危型HPV病毒的感染，降低宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)已感染的患者，則無(wú)計(jì)可施。
《PNAS》文章稱，根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的報(bào)告，目前有4200萬(wàn)美國(guó)人感染了HPV，預(yù)計(jì)2023年還會(huì)有1300萬(wàn)人被診斷出感染HPV。五分之四的女性都有可能在生命某個(gè)時(shí)候感染此病毒，雖然90%的感染在2年內(nèi)會(huì)自行消失，但對(duì)于剩下10%，醫(yī)生也無(wú)法治愈，而持續(xù)感染引起的細(xì)胞變化導(dǎo)致了90%以上的宮頸癌，以及頭頸部、喉嚨等其他身體部位發(fā)生癌變。
現(xiàn)在，通過觀察病毒和與其相關(guān)的微生物菌群之間的關(guān)系，人類看到了治療HPV持續(xù)感染的曙光。
尋找合適的菌群
Danielle Sepulveres依然記得她第一次得知自己感染HPV時(shí)的恐懼。據(jù)《PNAS》文章，當(dāng)時(shí)Sepulveres剛大學(xué)畢業(yè)，在安靜的工作間里，她接到了醫(yī)生的電話，醫(yī)生緩慢且平靜地告訴她：“你的子宮頸抹片檢查出現(xiàn)異常，你可能感染了HPV，在嚴(yán)重情況下會(huì)導(dǎo)致宮頸癌?！?/span>
幾天后，活檢證實(shí)Sepulveres有侵襲性HPV和宮頸上皮細(xì)胞的癌前變化。接下來(lái)的兩年里，每隔4-6周，她都會(huì)去醫(yī)院復(fù)查感染情況，同時(shí)冷凍和切除癌前組織。在2006年，她的病毒檢測(cè)呈陰性。自那以后，她每年都要接受一次隨訪檢查，每次檢查都讓她感到緊張。
紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院（NYU Grossman School of Medicine）生物學(xué)家Mykhaylo Usyk解釋說(shuō)，在放大鏡下觀察，宮頸看起來(lái)像一個(gè)遙遠(yuǎn)的星球。它是圓形光滑的，呈粉紅色，在宮頸中心有一個(gè)火山口，它是通向子宮的緊密收縮的門。在這個(gè)“遙遠(yuǎn)的星球”上，有一個(gè)復(fù)雜的細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)，它包括桿狀的乳酸菌屬（Lactobacillus）等物種。健康的陰道菌群以乳酸菌屬為主；而多種細(xì)菌混合可能會(huì)導(dǎo)致菌群失衡，臨床上稱之為“細(xì)菌性陰道病”，或BV（bacterial vaginosis，引起陰道細(xì)菌性感染的菌群）的不適癥狀。這種“多微生物狀態(tài)”也增加了感染某些性傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)，比如HPV。
2020年，Usyk與美國(guó)紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）的科學(xué)家Robert D. Burk合作，研究陰道-宮頸菌群的變化如何導(dǎo)致持續(xù)的HPV感染。他們使用了哥斯達(dá)黎加一項(xiàng)大型隨機(jī)HPV疫苗試驗(yàn)的縱向數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)包括273名未接種疫苗的HPV感染婦女。Usyk和Burk分析了273名女性的細(xì)菌群落，發(fā)現(xiàn)她們的微生物組分為四種不同類型：兩種以乳酸菌屬為主，一種以陰道嗜血桿菌（Gardnerella）為主，還有一種特征是多種細(xì)菌物種混合。事實(shí)證明，具有陰道嗜血桿菌主導(dǎo)的微生物組的女性，比其他組的女性更有可能出現(xiàn)持續(xù)性HPV感染，導(dǎo)致癌前病變。根據(jù)2020年的研究，某些BV相關(guān)細(xì)菌也可能加大持續(xù)性HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)。
“我們發(fā)現(xiàn)，從BV相關(guān)的細(xì)菌入手，可以看出HPV感染情況。”Usyk說(shuō)。在后續(xù)研究中，Usyk和Burk評(píng)估了來(lái)自哥斯達(dá)黎加試驗(yàn)，和其他機(jī)構(gòu)的數(shù)千名女性的多種婦科拭子。他們發(fā)現(xiàn)，在BV細(xì)菌樣本中，一種名為“白細(xì)胞介素-1β”的炎癥信號(hào)分子很明顯地升高，且它會(huì)召集免疫細(xì)胞聚集在感染部位。這表明，BV細(xì)菌可能通過引起機(jī)體免疫反應(yīng)，促進(jìn)HPV感染的持續(xù)發(fā)展。且癌癥通常被認(rèn)為是一種炎性疾病，被證明：那些白細(xì)胞介素-1β水平升高的女性，患有持續(xù)性HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人的300倍?！斑@個(gè)結(jié)論有助于更深入地理解BV細(xì)菌、HPV和癌癥之間的關(guān)系，并為預(yù)防和治療這些疾病提供了新的思路和方向?！薄禤NAS》文章寫道。
這些研究結(jié)果表明，不健康的細(xì)菌群落引發(fā)的炎癥反應(yīng)，不利于免疫系統(tǒng)抵御HPV感染。性行為引起的擦傷，或BV細(xì)菌引起的炎癥可能會(huì)損傷上皮細(xì)胞并讓HPV進(jìn)入。Burk解釋說(shuō)，一旦進(jìn)入上皮組織，HPV會(huì)重新編程細(xì)胞，生成傳染顆粒，持續(xù)的細(xì)胞增殖是導(dǎo)致癌前病變和癌癥的原因。如果在富含乳酸桿菌的健康環(huán)境中，有益細(xì)菌（比如L.crispatus）分泌的乳酸可以破壞病原體，“HPV沒有缺口可以進(jìn)入其中”，Usyk說(shuō)。病毒將無(wú)法侵入健康的上皮細(xì)胞，終會(huì)在幾天或幾周內(nèi)消失。
不幸的是，并非所有的乳酸菌都如此有益。特別是一種名為L(zhǎng).iners的乳酸菌，它會(huì)以某種不太有益的乳酸形式，破壞宮頸上皮和黏液層，并讓病原體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。美國(guó)得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的放射腫瘤學(xué)助理教授Lauren E. Colbert說(shuō)：“總體而言，可能有特定的乳酸菌與HPV相關(guān)。”
制定治療方案
那么，如何將上述理論知識(shí)用于實(shí)際呢？Colbert說(shuō)，一種可能的方法是在患有早期HPV感染的女性中，用抗生素消除有害細(xì)菌，然后用L.crispatus等陰道益生菌來(lái)重新平衡菌群。
目前，相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)在歐洲和全球數(shù)十個(gè)國(guó)家上市，這是一種被叫做“Papilocare”凝膠，由加拿大藥企BioVaxys和西班牙藥企ProCare Health聯(lián)合開發(fā)，被證明可以治療HPV和宮頸癌前病變。目前該凝膠正在等待美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，可能于2023年晚些時(shí)候在美國(guó)上市。
該凝膠會(huì)在子宮頸上形成一層防御膜，它可以創(chuàng)造一個(gè)微生物菌群環(huán)境，同時(shí)修復(fù)受損的子宮頸上皮屏障。ProCare Health的科學(xué)和醫(yī)學(xué)事務(wù)總監(jiān)Carine Emsellem說(shuō)，這個(gè)想法是通過創(chuàng)造一個(gè)有利于健康菌株生長(zhǎng)的環(huán)境，來(lái)“重新平衡陰道中的菌群”。
據(jù)ProCare Health官網(wǎng)，在2021年進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了Papilocare的療效。共91名HPV陽(yáng)性女性患者參與了此次試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個(gè)月的凝膠治療后，59.6%的治療患者宮頸涂片檢查正常；而無(wú)治療對(duì)照組中，結(jié)果正常患者僅為41.9%。在高危型HPV患者中，改善尤為明顯，62.5%的患者在經(jīng)過6個(gè)月的Papilocare治療后，HPV病毒檢測(cè)呈陰性，而對(duì)照組僅為40%。由于該公司正在等待FDA批準(zhǔn)，藥企代表們拒絕提供有關(guān)研究的進(jìn)一步細(xì)節(jié)。
此外，還有很多正在開發(fā)的局部療法，因?yàn)橐呙绱嬖谥杉靶院涂捎眯缘葐栴}，全球許多人不愿或無(wú)法接種HPV疫苗，而預(yù)防HPV是終身要做的事。Colbert指出，在家可自行使用的凝膠可能比藥片或注射更容易被接受，而在全球范圍內(nèi)，及早干預(yù)治療可能是停止HPV傳播和根除宮頸癌的重要一步。
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