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  哈佛團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑癌/致癌新機(jī)制，開辟癌癥治療新方向
  
  2023-04-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，由哈佛大學(xué)Leonard I. Zon和Megan L. Insco領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Science》上發(fā)表了一篇題為“Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance”的重要研究成果，該研究表明細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶13（CDK13）發(fā)生突變，而富集在細(xì)胞中的ptRNAs（轉(zhuǎn)錄過程中過早終止的RNA）可以進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并翻譯成攜帶有內(nèi)含子信息的蛋白，加速癌癥的進(jìn)展。在CDK13及其下游基因沒有突變的情況下，它們可以發(fā)揮核RNA監(jiān)控作用，降解致癌的ptRNAs。
  
  研究背景
  
  RNA 監(jiān)控途徑檢測(cè)并降解有缺陷的轉(zhuǎn)錄物以確保 RNA 保真度。研究人員發(fā)現(xiàn)破壞的核 RNA 監(jiān)控是致癌的。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 13 ( CDK13 ) 在黑色素瘤中發(fā)生突變，患者突變的CDK13加速斑馬魚黑色素瘤。CDK13突變導(dǎo)致異常 RNA 穩(wěn)定性。ZC3H14 磷酸化需要 CDK13，這對(duì)于促進(jìn)核 RNA 降解是必要且充分的。突變體 CDK13 無(wú)法激活核 RNA 監(jiān)控，導(dǎo)致異常的蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄本被穩(wěn)定和翻譯。強(qiáng)制的異常 RNA 表達(dá)加速斑馬魚的黑色素瘤。研究人員在許多惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了編碼核 RNA 監(jiān)控成分的基因的反復(fù)突變，將核 RNA 監(jiān)控確立為腫瘤抑制途徑。激活核 RNA 監(jiān)控對(duì)于避免異常 RNA 的積累及其對(duì)發(fā)育和疾病的后續(xù)影響至關(guān)重要。
  
  轉(zhuǎn)錄細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 是一個(gè)激酶家族，可直接控制基因表達(dá)。研究人員檢查了公開可用的黑色素瘤患者數(shù)據(jù)中的轉(zhuǎn)錄 CDK 基因座，以研究這些激酶中的任何一種是否可以成為黑色素瘤的治療靶點(diǎn)。意外的是，研究人員觀察到黑色素瘤中CDK13激酶結(jié)構(gòu)域突變的富集，表明 CDK13 是一種顯性失活的腫瘤抑制因子。因此，研究人員研究了突變體 CDK13 介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生的機(jī)制。
  
  研究結(jié)果
  
  CDK13在3.9%的皮膚黑色素瘤中發(fā)生突變，這些突變是通過考慮突變負(fù)荷和嚴(yán)重程度的計(jì)算工具來測(cè)量的。與黑色素瘤（2.2 倍）和其他癌癥（1.8 倍）中其余蛋白質(zhì)的突變相比，激酶結(jié)構(gòu)域突變更加豐富，表明顯性負(fù)活性。
  
  因?yàn)?CDK13 與已知的轉(zhuǎn)錄激酶相關(guān)，研究人員通過量化差異外顯子使用來測(cè)試全局基因表達(dá)表型。研究發(fā)現(xiàn)CDK13突變表達(dá)或功能喪失導(dǎo)致一外顯子的表達(dá)比后外顯子增加，這表明短RNA的積累。
  
  為了闡明突變體 CDK13 的致癌機(jī)制，研究人員對(duì) CDK13 進(jìn)行了免疫沉淀，并發(fā)現(xiàn)與 polyA 尾部外泌體靶向 (PAXT) 復(fù)合體相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)合，該復(fù)合體靶向 ptRNA 以在細(xì)胞核中降解。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn) ptRNAs 在其他 CDK13 mut癌癥中積累。為了確定 ptRNA 表達(dá)是否足以加速腫瘤發(fā)生，研究人員在斑馬魚模型中表達(dá)了兩種人類 ptRNA，發(fā)現(xiàn)它們都加速了黑色素瘤的發(fā)生。研究人員發(fā)現(xiàn)額外的核 RNA 監(jiān)控成分在癌癥中反復(fù)發(fā)生突變。這些實(shí)驗(yàn)表明，ptRNA 可以促進(jìn)癌癥表型，并且監(jiān)控異常 RNA 的成分在癌癥中發(fā)生了突變。
  
  核RNA監(jiān)控缺陷是一種致癌機(jī)制
  
  研究意義
  
  總的來說，Zon/Insco團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)廣泛存在于多種癌癥的新型抑癌/致癌機(jī)制，而且CDK13及其下游基因的突變?cè)诎┌Y中出現(xiàn)的頻率并不低，因此這一發(fā)現(xiàn)或許開辟了一個(gè)新的癌癥治療方向。
  
  尤其指的一提的是，腫瘤中ptRNA的積累可能會(huì)產(chǎn)生大量的新抗原，這對(duì)于癌癥免疫治療或許有類似于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）那樣的指導(dǎo)意義。
  
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