如何治療耐藥細(xì)菌性角膜炎？特洛伊木馬策略獲突破
耐藥細(xì)菌性角膜炎臨床治療非常棘手，目前仍然缺乏有效藥物。近年來，CRISPR-Cas療法、工程毒素、抗菌肽開始被用作抗菌藥物，然而由于其免疫原性、脫靶等潛在風(fēng)險(xiǎn)限制了這些抗菌劑的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。開發(fā)原創(chuàng)性基因治療工具是解決此難題的新路徑。
研究圖示，在《先進(jìn)材料》（Advanced Meterials）期刊發(fā)表的題為《Antisense Oligonucleotides Selectively Enter Human-derived Antibiotic-Resistant Bacteria through bacterial-specific ATP-binding Cassette Sugar Transporter》。本文圖片由復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院 供圖
日前，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院主任醫(yī)師洪佳旭和蘇州大學(xué)何耀教授、王后禹研究員等在《先進(jìn)材料》（Advanced Meterials）期刊發(fā)表了題為《Antisense Oligonucleotides Selectively Enter Human-derived Antibiotic-Resistant Bacteria through bacterial-specific ATP-binding Cassette Sugar Transporter》（反義寡核苷酸通過ATP結(jié)合盒糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白選擇性治療人源性耐藥細(xì)菌的研究）的論文。
5月4日，該研究團(tuán)隊(duì)介紹，在這項(xiàng)新研究中，其利用細(xì)菌特異性ATP結(jié)合盒（ABC）糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，通過將ASO搭便車到α(1-4)-糖苷連接的葡萄糖聚合物（GP）上，由葡萄糖聚合物和反義多核酸（asPNA）修飾的納米顆粒組成的治療藥物（GP-SiNPs-asPNA）被選擇性地內(nèi)化到人類來源的多重耐藥大腸桿菌（MDR E. coli）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）中，并且顯示出更高的攝取率（51.6%），遠(yuǎn)超傳統(tǒng)對(duì)照組14%的效率。
這一策略可以特異性和有效地殺死幾乎100%的抗生素耐藥（ABR）細(xì)菌。此外，該治療策略對(duì)細(xì)菌性角膜炎和眼內(nèi)炎均有明顯療效。這一策略成功地將ASO技術(shù)擴(kuò)大到了哺乳動(dòng)物細(xì)胞以外的細(xì)菌中。
研究團(tuán)隊(duì)稱，此次研究思路來源于“特洛伊木馬”策略，人們常用“特洛伊木馬”（Trojan Horse）來比喻在敵方埋下伏兵里應(yīng)外合的活動(dòng)。早在1980年代，科學(xué)家們提出了抗生素的“特洛伊木馬”策略，將抗生素與鐵載體結(jié)合，從而通過細(xì)菌的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)將抗生素轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)。但目前還沒有研究利用“特洛伊木馬”策略將ASO選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)菌細(xì)胞中，此次研究則是一次突破。
此外，基于該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的基因治療與納米材料創(chuàng)新融合遞送平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了“特洛伊”-生物發(fā)光探針（Trojan-BLI）對(duì)深處組織內(nèi)天然細(xì)菌進(jìn)行生物發(fā)光成像及光熱治療的臨床前研究，首次將生物發(fā)光探針遞送進(jìn)細(xì)菌內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)活體細(xì)菌實(shí)時(shí)檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)高特異性和高靈敏度的近紅外（NIR）成像。該成像系統(tǒng)能夠?qū)募?xì)菌性眼內(nèi)炎患者收集的含有十種病原體的人玻璃體進(jìn)行體外生物發(fā)光成像，并對(duì)深層組織中的病原體進(jìn)行光熱治療。
研究圖示，在《自然·通訊》（Nature Communications）期刊，研究論文題為《In vivo bioluminescence imaging of natural bacteria within deep tissues via ATP-binding cassette sugar transporter》。
這一研究成果也被研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《自然·通訊》（Nature Communications）期刊，研究論文題為《In vivo bioluminescence imaging of natural bacteria within deep tissues via ATP-binding cassette sugar transporter》（利用ATP結(jié)合盒糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)深部組織自然源性細(xì)菌的生物發(fā)光成像）。
研究團(tuán)隊(duì)表示，建立前沿、系統(tǒng)的角膜病生物治療平臺(tái)是一個(gè)系統(tǒng)工程。圍繞角膜病生物治療的關(guān)鍵臨床問題，復(fù)旦眼耳鼻喉科醫(yī)院洪佳旭主任醫(yī)師從臨床發(fā)現(xiàn)問題，再到實(shí)驗(yàn)室研究中與蘇州大學(xué)何耀教授團(tuán)隊(duì)合作通過創(chuàng)新材料解決耐藥菌問題，二者建立了閉環(huán)的科研協(xié)作模式，也將在未來積極探索真實(shí)世界臨床應(yīng)用可能。
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