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  浙江大學(xué)發(fā)表新研究！揭示新型“毒+藥”聯(lián)合治療癌癥機(jī)制
  
  2023-05-15 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院代志軍課題組和浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院董辰方課題組合作在《Journal of Medical Virology》在線發(fā)表題為“Combination of novel oncolytic herpesvirus with paclitaxel as an efficient strategy for breast cancer therapy”的研究，通過體內(nèi)可視化乳腺癌腫瘤模型的構(gòu)建及體外聯(lián)合用藥驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)VG161聯(lián)合紫杉醇能夠通過誘導(dǎo)腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的改變來抑制乳腺癌增殖及減少肺部轉(zhuǎn)移。
  
  研究背景
  
  乳腺癌（BC）是全球女性中常見的癌癥。盡管BC已經(jīng)研究多年，但仍有約90%的患者死于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前，手術(shù)和化療是主要的治療選擇。紫杉醇（PTX）經(jīng)常被用作BC患者治療的一線治療藥物，但PTX的先天性和獲得性耐藥性通常會(huì)損害其應(yīng)用。因此，迫切需要新的策略來提高其療效并開發(fā)化療耐藥的替代療法。
  
  溶瘤病毒療法正在成為癌癥治療的一種新的治療方式，旨在使病毒在癌細(xì)胞中選擇性復(fù)制以誘導(dǎo)宿主抗腫瘤免疫。多項(xiàng)臨床研究已證明其出色的安全性和有效性。幾種候選藥物，如HF10，通過多種機(jī)制顯示出很強(qiáng)的腫瘤殺傷活性，包括直接溶瘤。Talimogene laherparepvec（T-Vec）是一種溶瘤免疫療法，通過表達(dá)人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子以刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，近期的研究表明，由于骨髓抑制細(xì)胞的產(chǎn)生誘導(dǎo)免疫抑制，這種類型的治療仍然具有有限的整體持久抗腫瘤反應(yīng)。因此，需要提高溶瘤病毒（OV）的療效，以使這種方式進(jìn)入主流癌癥治療。
  
  一種名為VG1的新型單純皰疹病毒-1型（HSV-161）OV被我們的團(tuán)隊(duì)確定為溶瘤劑，并已在澳大利亞和中國進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。它攜帶白細(xì)胞介素（IL）?12，IL-15及其受體α單位（IL15RA）和程序性細(xì)胞死亡1配體1（PD-L1）肽阻斷劑（PDL1B），導(dǎo)致這四種免疫調(diào)節(jié)因子在腫瘤微環(huán)境（TME）中的表達(dá)。Chouljenko等人已經(jīng)證明，通過將有效的溶瘤活性與廣泛的免疫刺激有效載荷基因相結(jié)合，VG161可以誘導(dǎo)強(qiáng)大的溶瘤并刺激持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
  
  VG161抑制BC和肺轉(zhuǎn)移
  
  我們首先評(píng)估了VG161在BC細(xì)胞中的溶瘤能力。用VG161或mVG161感染SK-BR-3、MDA-MB-231、MCF-7和EMT-6細(xì)胞，MOIs范圍為0.01~10，分別感染24、48和72 h。通過CCK-8檢測(cè)定量細(xì)胞活力，這表明VG161病毒以劑量依賴性的方式抑制細(xì)胞活力。
  
  接下來，我們通過斑塊測(cè)定檢測(cè)VG161在不同腫瘤細(xì)胞系中復(fù)制的能力，結(jié)果表明VG161在指定的細(xì)胞系中有效復(fù)制。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)用于進(jìn)一步評(píng)價(jià)mVG161在荷瘤動(dòng)物中瘤內(nèi)接種后的療效。BALB/c小鼠兩側(cè)原位植入EMT-6細(xì)胞，右側(cè)腫瘤瘤內(nèi)注射PBS對(duì)照或mVG161，連續(xù)5天。左側(cè)腫瘤未治療。在用mVG161治療的動(dòng)物中，腫瘤在注射側(cè)顯著消退，1×105和 1 × 107PFU 病毒。
  
  有趣的是，在1×107PFU mVG161病毒治療后，未注射的側(cè)腫瘤也出現(xiàn)了消退。Chouljenko等人的先前研究表明，VG161可以在結(jié)腸癌中誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。我們假設(shè)這也可以應(yīng)用于BC，并且VG161可能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而抑制未經(jīng)治療的側(cè)腫瘤。此外，VG161治療顯著減少了腫瘤的肺轉(zhuǎn)移。這些數(shù)據(jù)證實(shí)VG161可以抑制BC細(xì)胞增殖和肺轉(zhuǎn)移。
  
  VG161在體外和體內(nèi)抑制乳腺癌，減少肺轉(zhuǎn)移。
  
  研究意義
  
  總之，我們的研究表明，VG161可以顯著抑制BC生長，并在小鼠模型中引發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。當(dāng)與PTX治療相結(jié)合時(shí)，效果會(huì)放大?？鼓[瘤作用與淋巴細(xì)胞（包括CD4 T細(xì)胞，CD8 T細(xì)胞和NK細(xì)胞（表達(dá)TNF和IFN-γ））和骨髓細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞，髓源性抑制細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）的浸潤有關(guān)。此外，VG161與PTX聯(lián)合治療顯示BC肺轉(zhuǎn)移顯著減少，這可能是由于CD4和CD8 T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)增強(qiáng)所致。這些數(shù)據(jù)將為原發(fā)性實(shí)體或轉(zhuǎn)移性BC腫瘤中的溶瘤病毒治療應(yīng)用提供新的策略和有價(jià)值的見解。
  
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