Nature子刊：中國科學技術(shù)大學發(fā)現(xiàn)NK細胞失去抗癌功能新機制
自然殺傷細胞（Natural killer cells，NK細胞）是腫瘤的“職業(yè)殺手”，在抗腫瘤免疫治療上發(fā)揮舉足輕重的作用，但是在腫瘤微環(huán)境中NK細胞的抗腫瘤功能受到嚴重挑戰(zhàn)，大部分晚期腫瘤都能逃避NK細胞的殺傷，急需弄清機理，尋找恢復NK細胞功能的新方案。
中國科學技術(shù)大學微尺度物質(zhì)科學國家研究中心和生命科學與醫(yī)學部魏海明教授、鄭小虎教授和田志剛教授課題組，與中國科學技術(shù)大學化學與材料科學學院黃光明課題組以及安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院錢葉本主任合作，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織微環(huán)境NK細胞丟失表面膜突起，無法識別腫瘤細胞，失去了抗腫瘤功能。他們還創(chuàng)建了一種“單個免疫細胞膜質(zhì)譜檢測技術(shù)”，揭示NK細胞膜主要組分鞘磷脂的丟失是NK細胞丟失表面突起主要原因。
這項研究成果于2023年3月23日以：Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells為題發(fā)表于Nature Immunology 期刊，該研究揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機制，為基于NK細胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標。
該研究利用透射與掃描電鏡技術(shù)，能夠清晰看到正常組織和腫瘤組織微環(huán)境NK細胞膜的拓撲學形態(tài)有明顯區(qū)別，正常NK細胞膜表面存在豐富突起，而腫瘤組織微環(huán)境NK細胞膜表面異常光滑，突起明顯丟失（圖1）。
圖1：外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞表面呈現(xiàn)豐富的膜凸起（左、中），而腫瘤組織微環(huán)境NK細胞表面異常光滑，膜凸起丟失（右）。
進一步探索發(fā)現(xiàn)，正常NK細胞利用膜突起識別和抓取腫瘤細胞，并促使細胞間相互作用，形成“免疫突觸”，發(fā)揮殺腫瘤作用。這種免疫突觸是NK細胞與腫瘤細胞形成的細胞間特殊結(jié)構(gòu)，NK細胞通過免疫突觸釋放顆粒酶溶解殺傷腫瘤細胞。然而，晚期腫瘤患者腫瘤組織微環(huán)境NK細胞突起丟失，無法識別腫瘤細胞，不能形成免疫突觸，從而失去殺傷腫瘤細胞的能力（圖2）。
圖2：外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞利用膜突起與腫瘤細胞形成“免疫突觸”結(jié)構(gòu)（左、中），而腫瘤組織微環(huán)境NK細胞缺失膜突起，未能形成（右）。
研究團隊還創(chuàng)建了“單個免疫細胞膜質(zhì)譜檢測技術(shù)”，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境NK細胞的膜成分發(fā)生改變，主要是鞘磷脂的含量顯著降低，并證實腫瘤微環(huán)境的絲氨酸代謝失調(diào)是導致鞘磷脂下降的主要誘因。使用靶向鞘磷脂酶的抑制劑能夠顯著提高腫瘤微環(huán)境NK細胞膜鞘磷脂的含量，恢復突起形成，提高腫瘤細胞識別以及殺傷能力。靶向鞘磷脂酶的干預方式聯(lián)合免疫檢查點阻斷劑，起到協(xié)同抗癌的效果。
該研究從全新的細胞膜拓撲學角度詮釋了腫瘤來源NK細胞功能絮亂和免疫逃逸的新機制，也為提高NK細胞的免疫治療提供新策略。
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