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  新加坡國立大學(xué)聯(lián)合深圳大學(xué)等團隊開發(fā)新型納米顆粒助力乳腺癌光免疫治療
  
  2023-05-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，新加坡國立大學(xué)陳小元、沈陽藥科大學(xué)孫進、深圳大學(xué)王東及浙江海洋大學(xué)周英棠共同在國際知名期刊《Nature Communications》上發(fā)表題為“Gas therapy potentiates aggregation-induced emission luminogen-based photoimmunotherapy of poorly immunogenic tumors through cGAS-STING pathway activation”的研究論文，該研究揭示了通過激活環(huán)GMP-AMP合酶-干擾素基因刺激因子(cGAS-STING)通路的氣體療法的免疫佐劑特性，以增強基于聚集誘導(dǎo)發(fā)射(AIE)活性發(fā)光素(AIEgen)的光免疫療法。該研究研制了一種模擬病毒的中空介孔四硫化物摻雜有機二氧化硅，用于共包封AIEgen和羰基錳制備氣體納米佐劑。
  
  研究背景
  
  三陰性乳腺癌(TNBC)是一種常見的惡性實體瘤，有著較高的發(fā)病率和死亡率。TNBC的免疫抑制微環(huán)境嚴(yán)重限制了當(dāng)前免疫治療的效果。在過去的幾年里，越來越多的關(guān)于光療和納米技術(shù)的研究集中在影響癌癥治療的免疫系統(tǒng)上。光療是激光照射下消除腫瘤的一種有希望的方式，同時刺激免疫反應(yīng)，提高抗癌免疫力。然而，局部光療單藥治療不足以喚起持久而強大的腫瘤免疫原性來抵抗腫瘤轉(zhuǎn)移和再挑戰(zhàn)。因此，迫切需要開發(fā)一種協(xié)同策略來放大光療介導(dǎo)的免疫激活，以用于免疫原性差的TNBC的光免疫治療。
  
  近年來，人們致力于通過基于納米材料的光療和氣體治療相結(jié)合的方法來消除腫瘤。例如，研究人員將生物相容性l -精氨酸作為NO供體加載到PCN-224中，以聯(lián)合PDT和NO氣體治療。激光照射后，供體l -精氨酸可與ROS和H2O2反應(yīng)生成擴散范圍廣、半衰期長的NO。在低氧微環(huán)境下，NO可以使癌細胞對PDT產(chǎn)生的ROS敏感，幾乎完全根除癌癥。然而，很少探索氣體治療的免疫刺激特性來輔助光免疫治療。
  
  基于納米藥物的cGAS-STING通路激活策略的發(fā)展深刻地改變了癌癥免疫治療。最近，一些DNA損傷藥物，如替尼泊苷、順鉑和奧拉帕尼(PARP抑制劑)，已經(jīng)顯示出能夠激活癌細胞中的cGAS-STING信號，誘導(dǎo)強大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如，研究人員設(shè)計了一種納米激活劑，可以導(dǎo)致DNA存在于細胞質(zhì)中，并改善癌細胞中Mn2+的積累。該納米激活劑在全身循環(huán)中穩(wěn)定，激活后釋放阿霉素(Dox)和Mn2+，損傷DNA并增強cGAS-STING活性，從而促進DC成熟和細胞毒性T淋巴細胞的瘤內(nèi)浸潤。在此，研究人員揭示了腫瘤微環(huán)境驅(qū)動的氣體治療在激活cGAS-STING通路方面的潛力。
  
  研究過程
  
  研究人員巧妙地合成了一種多功能的聚集誘導(dǎo)發(fā)射(AIE)活性發(fā)光劑(AIEgen)作為光診療劑。它具有強大的活性氧(ROS)和激光照射后產(chǎn)生的熱量，以及近紅外- ii (NIR-II)熒光信號，可實現(xiàn)PDT/PTT協(xié)同治療和NIR-II熒光成像(FLI)/光聲成像(PAI)/光熱成像(PTI)多模態(tài)成像。
  
  研究人員構(gòu)建了GSH/NIR順序啟動氣體納米佐劑，并具有AIEgen介導(dǎo)的PDT/PTT協(xié)同治療和腫瘤特異性擴增的H2S/CO/Mn2+生成，從而有效地入侵癌細胞并顯著激活cGAS-STING通路，用于免疫原性較差的三陰性乳腺癌治療。
  
  四硫化物橋接模擬病毒的中空介孔二氧化硅(tvHMS)被設(shè)計成裝載AIEgen和羰基錳(Mn2(CO)10，縮寫為MnCO)。腫瘤積聚后，病毒狀表面通過刺突表面輔助粘附幫助氣體納米佐劑更有效地侵入癌細胞。過表達的GSH進入癌細胞后，可以破壞四硫鍵，啟動納米組裝的分解，導(dǎo)致腫瘤特異性可控的藥物釋放，通過GSH消耗放大PDT，產(chǎn)生H2S。在近紅外激光照射下，基于AIEgen的PDT/PTT協(xié)同治療可原位激活前藥MnCO生成Mn2+和CO24。H2S和CO均刺激腫瘤細胞線粒體功能障礙，誘導(dǎo)mtDNA在細胞內(nèi)釋放，顯示參與cGAS-STING通路的免疫佐劑特性。
  
  此外，Mn2+是一種強大的cGAS激活劑，可增強STING介導(dǎo)的腫瘤細胞和DCs中的I型IFN應(yīng)答，涉及STING、TBK1和干擾素調(diào)節(jié)因子3 (IRF-3)磷酸化。之后，IFN-β表達水平提高，這有助于DC成熟和交叉引物抗癌T細胞進行適應(yīng)性免疫反應(yīng)。因此，在各種小鼠腫瘤模型中，TNBC的抑制、有效的遠端腫瘤抑制以及對腫瘤轉(zhuǎn)移和再挑戰(zhàn)的有效抵抗都得到了清楚的體現(xiàn)。
  
  氣體納米助劑的制備及生物學(xué)功能
  
  研究意義
  
  總之，該研究通過將AIEgen和MnCO封裝到模擬四硫化物病毒的空心介孔二氧化硅中，制備了GSH/NIR順序引發(fā)的氣體納米佐劑。這種四硫化物摻雜的病毒模擬物和GSH/NIR順序啟動的氣體納米佐劑為提高免疫原性差的腫瘤治療的光免疫治療效力鋪平了道路。
  
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