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  華盛頓大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移代謝重編程新機制
  
  2023-06-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，華盛頓大學(xué)研究人員在《Cell Reports》發(fā)表研究論文“Uptake of tumor-derived microparticles induces metabolic reprogramming of macrophages in the early metastatic lung”，研究發(fā)現(xiàn)一種機制，通過該機制，攝取腫瘤衍生的微粒誘導(dǎo)巨噬細胞的重編程，以塑造它們在早期轉(zhuǎn)移性肺中的命運和功能。
  
  研究背景
  
  轉(zhuǎn)移性擴散是癌癥死亡的主要原因之一。然而，癌細胞從原發(fā)腫瘤播散并成功定植到遠處器官的機制在很大程度上仍然未知。越來越多的證據(jù)表明，免疫細胞通過創(chuàng)造支持未來傳入癌細胞的定植和生長的“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”，在啟動遠處器官方面起著關(guān)鍵作用。這部分是由經(jīng)典的炎性單核細胞和巨噬細胞介導(dǎo)的，通過調(diào)節(jié)組織重塑、血管生成和抑制抗腫瘤T細胞反應(yīng)來促進癌癥的轉(zhuǎn)移性擴散。相反，一組非經(jīng)典巡邏單核細胞通過吞噬腫瘤衍生物質(zhì)和促進自然殺傷（NK）細胞募集和活化來防止肺轉(zhuǎn)移的形成。腫瘤衍生因子在這些遠處（轉(zhuǎn)移前）部位指導(dǎo)骨髓細胞的機制仍未被發(fā)現(xiàn)。
  
  研究進展
  
  為了研究抗原加載的動力學(xué)以及它如何影響早期轉(zhuǎn)移性肺中骨髓群體的命運，我們利用動物模型通過靜脈內(nèi)（IV）施用一系列標(biāo)記有熒光標(biāo)記物ZsGreen的已建立癌細胞系進行實驗轉(zhuǎn)移。與之前的結(jié)果一致，我們在靜脈注射癌細胞后24小時在肺部的不同骨髓群體中發(fā)現(xiàn)了多種ZsGreen抗原負載。其中，非肺泡炎性巨噬細胞是攝取ZsGreen微粒的主要細胞類型，占暴露后50小時所有ZsGreen CD45免疫細胞的～24%。與注射的B45ZsGreen細胞相比，ZsGreen CD16細胞顯示出較低的平均熒光強度，這表明與吞噬的完整腫瘤細胞相比，大多數(shù)攝入的腫瘤來源物質(zhì)由較小的微粒組成。這種負載在注射ZsGreen標(biāo)記的劉易斯肺癌（LLC），轉(zhuǎn)移性差的B16F1以及源自β-肌動蛋白的非癌性ZsGreen標(biāo)記小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）后類似地發(fā)生。相反，靜脈注射熒光乳膠珠后，巡檢單核細胞代表了大多數(shù)磁珠攝取免疫細胞。
  
  攝入腫瘤來源的微粒誘導(dǎo)早期轉(zhuǎn)移性肺中巨噬細胞的轉(zhuǎn)錄重編程
  
  接下來，我們試圖確定基因和細胞表面蛋白表達在攝入腫瘤衍生微粒后是否受到調(diào)節(jié)。我們靜脈注射了標(biāo)記有ZsGreen（B16ZsGreen細胞）的B10F16細胞，24小時后，使用我們近期開發(fā)的Infinity Flow方法對整個肺進行了細胞表面蛋白質(zhì)組學(xué)研究。我們?nèi)鏅z查了腫瘤攝入與非攝入巨噬細胞亞群的細胞表面蛋白質(zhì)組，并基于高ZsGreen平均熒光強度（MFI）鑒定腫瘤攝取巨噬細胞群與其他肺髓樣亞群進行了直接比較。我們還利用熒光激活細胞分選（FACS）來分離攝入腫瘤衍生微粒（ZsGreen）的肺巨噬細胞和沒有攝入（ZsGreen）的肺巨噬細胞，并進行RNA測序以評估兩個巨噬細胞群體之間的基因表達差異。對差異表達基因（DEGs）的分析顯示，微粒的攝取誘導(dǎo)了快速轉(zhuǎn)錄重編程，其特征在于一系列線粒體基因（稱為“線粒體特征”）以及細胞粘附標(biāo)記物（例如，Vcam1，Cd38，Cd63）。重要的是，這種細胞表面特征與無限流揭示的特征一致。此外，我們發(fā)現(xiàn)刺激性樹突狀細胞（DC）基因（包括Flt3，Zbtb46，Ccr7和Btla）的表達在ZsGreen與ZsGreen中顯著下調(diào)。
  
  總之，這些數(shù)據(jù)表明，與早期轉(zhuǎn)移性肺中的非負荷巨噬細胞相比，加載腫瘤衍生微粒的巨噬細胞顯示出不同的轉(zhuǎn)錄和表型程序。
  
  研究意義
  
  總之，本研究表明巨噬細胞攝入腫瘤衍生的微粒誘導(dǎo)快速代謝和表型轉(zhuǎn)換，其特征在于線粒體質(zhì)量和功能增強，氧化磷酸化增加，粘附分子上調(diào)，導(dǎo)致早期轉(zhuǎn)移肺的運動性降低。這種重編程事件依賴于通過mTORC1的信號傳導(dǎo)，而不是mTORC2途徑，并且由腫瘤衍生微粒的攝取誘導(dǎo)。這些數(shù)據(jù)支持一種機制，通過該機制，攝取腫瘤衍生的微粒誘導(dǎo)巨噬細胞的重編程，以塑造它們在早期轉(zhuǎn)移性肺中的命運和功能。
  
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