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  浙大醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院梁廷波團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)胰腺癌治療新策略
  
  2023-06-12 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院梁廷波團(tuán)隊在國際知名期刊《Nature Communications》上發(fā)表了一篇題為“Transcriptional control of pancreatic cancer immunosuppression by metabolic enzyme CD73 in a tumor-autonomous and -autocrine manner”的文章，研究人員在胰腺癌中發(fā)現(xiàn)了CD73和免疫檢查點的協(xié)同抑制作用，并證明了腫瘤細(xì)胞自主CD73和腫瘤細(xì)胞自分泌腺苷- adora2a信號在刺激CCL5轉(zhuǎn)錄和Treg募集中的重要作用。
  
  研究背景
  
  代謝重編程是腫瘤細(xì)胞的一個標(biāo)志，在各種惡性腫瘤的免疫耐受和免疫逃逸中起著關(guān)鍵作用。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞通過競爭性攝取微環(huán)境中可用的營養(yǎng)物質(zhì)來抑制浸潤淋巴細(xì)胞的功能，這些營養(yǎng)物質(zhì)對免疫細(xì)胞的分化和激活很重要。腫瘤細(xì)胞通過競爭性攝取葡萄糖來限制T細(xì)胞的葡萄糖消耗，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙和衰竭。此外，腫瘤中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1 (GLUT1)的高表達(dá)與T細(xì)胞浸潤減少有關(guān)。腫瘤細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)的異常使用進(jìn)一步導(dǎo)致大量代謝物的產(chǎn)生，從而深刻影響浸潤的免疫細(xì)胞。有氧糖酵解的增加導(dǎo)致微環(huán)境中乳酸的積累，從而損害腫瘤靶向T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能。代謝重編程導(dǎo)致的代謝物和副產(chǎn)物的增加也作為信號分子，有助于腫瘤中免疫抑制途徑的解除。NAD+代謝通過α-酮戊二酸介導(dǎo)的表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡1 (PD-1)-配體1 (PD-L1)的表達(dá)。
  
  另外，癌細(xì)胞中線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)產(chǎn)生的ROS引起持續(xù)的JNK激活，這與各種腫瘤中的免疫促進(jìn)和免疫抑制作用有關(guān)。
  
  目前的研究表明，CD73通過促進(jìn)Treg浸潤來抑制胰腺癌的抗腫瘤免疫反應(yīng)。靶向CD73可顯著降低Treg浸潤，顯著抑制腫瘤生長。值得注意的是，浸潤的treg已被證明在維持各種惡性腫瘤的免疫耐受中發(fā)揮重要作用。在胰腺癌中，免疫微環(huán)境被重塑為具有Tregs患病率的免疫抑制表型。越來越多的證據(jù)表明，胰腺癌患者Foxp3+ Tregs浸潤的頻率與預(yù)后不良高度相關(guān)。因此，探索cd73介導(dǎo)Treg募集的機(jī)制可能為克服胰腺癌的免疫抑制提供重要信息。在胰腺癌患者中，靶向CD73可能是一種有希望的特異性清除腫瘤浸潤性Treg的方法，且引發(fā)自身免疫的風(fēng)險較低。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在當(dāng)前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞自主 CD73 通過轉(zhuǎn)錄上調(diào) CCL5 來促進(jìn) Treg 募集，而與其典型效應(yīng)無關(guān)。觀察結(jié)果表明，這些具有兼職功能的酶充當(dāng)了整合腫瘤中兩個基本生物學(xué)過程的橋梁：代謝重編程和基因失調(diào)。由于致癌信號通路上調(diào)某些酶的表達(dá)以支持細(xì)胞快速增殖，這些酶可以通過非經(jīng)典效應(yīng)相互調(diào)節(jié)相關(guān)的信號通路，促進(jìn)腫瘤生長和侵襲。
  
  在當(dāng)前的研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn) CD73 通過腫瘤細(xì)胞-自分泌腺苷-Adora2a 信號激活 p38-STAT1 軸，導(dǎo)致 CCL5 的上調(diào)和胰腺癌中 Treg 的進(jìn)一步募集。越來越多的證據(jù)表明，自分泌信號因子也參與調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫耐受。
  
  在胰腺癌中，腫瘤細(xì)胞分泌 CCL5 對 Treg 細(xì)胞的募集起到關(guān)鍵作用。然而，CCL5 也可以被其他免疫細(xì)胞利用，包括抗炎 (Treg) 和促炎 (CD8 +T) 細(xì)胞，以及樹突狀細(xì)胞等免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。
  
  CD73 上調(diào)胰腺癌中 Treg 募集的 CCL5 表達(dá)
  
  研究意義
  
  綜上，靶向 CD73/CCL5 軸可能被證明是一種有前途的策略，可增強(qiáng)以缺氧誘導(dǎo)的免疫抑制為特征的胰腺癌的免疫治療效果。
  
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