自閉癥有特效藥了嗎？廣義來說雷特綜合征算一個
自閉癥治療有新藥了嗎？對于一小部分有類似自閉癥表現(xiàn)的罕見病雷特綜合征患者，答案是肯定的。遺憾的是，現(xiàn)階段一般的自閉癥人士用不上。
雷特綜合征是具有自閉癥表型的一類罕見病，廣義上可以稱作綜合征型自閉癥。
6月9日，《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）雜志在線發(fā)表了trofinetide（曲非奈肽）治療雷特綜合征的臨床三期研究結果：在155名完成研究的女性患者中，用藥組每天兩次口服trofinetide，持續(xù)12周，和安慰劑組相比，她們的日常行為表現(xiàn)和臨床療效評估都有了顯著的改善。
就在三個月前，這款藥在美國獲批上市，成為全球一個治療雷特綜合征的藥物，商品名為“Daybue”。
雷特綜合征（Rett syndrome）是一種罕見的遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙，主要影響女性（男性患者通常在出生后不久夭折），在女性中的發(fā)病率約為1/10000 到1/15000 之間。在中國估計有超過五萬名患者，每年新增患者超過500名。
“雷特綜合征是具有自閉癥表型的一類罕見病，廣義上可以稱作綜合征型自閉癥。我們在自閉癥的臨床診斷中，首先要排除的就是雷特綜合征?！鄙虾＝煌ù髮W醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院教授李斐告訴澎湃科技記者。
李斐長期從事自閉癥的神經(jīng)生物學機制和臨床轉化研究，日?？醋蚤]癥門診時，每年她都會遇上兩三例雷特綜合征患者，“他們比一般的自閉癥患者有更加明顯的刻板（重復）行為，較大的特點是手部運動特別多，比如反復搓手，還有運動障礙也非常明顯，步態(tài)異常。還有一些行為學表征，不局限于自閉癥的表征范圍，比如社交溝通問題、呼吸困難、體虛等?！?/span>
自1966年奧地利兒科醫(yī)生安德烈亞斯·雷特（Andreas Rett）首次報道該疾病以來，雷特綜合征長期被歸類為自閉癥譜系障礙的一個亞型，直到2013年，美國精神病學會（APA）制定的第五版精神障礙診斷標準（DSM-5），才將其從精神障礙分類中刪除，雷特綜合征不再屬于自閉癥譜系范疇。
“雷特綜合征是廣義的‘自閉癥’中較早發(fā)現(xiàn)與單基因有關的疾病。”李斐介紹，雷特綜合征由X染色體上的MECP2基因隨機突變或缺失引起，該基因編碼的蛋白質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能中發(fā)揮關鍵作用。小分子藥物Daybue實際上模擬了人體內(nèi)的胰島素樣生長因子1（IGF-1），被證明可以減少神經(jīng)炎癥，刺激突觸成熟，從而緩解MECP2基因功能的缺陷。
而絕大多數(shù)非綜合征型的自閉癥是高度異質(zhì)的疾病，受環(huán)境和多基因風險因素交互影響，很難統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)其中的主效基因。據(jù)李斐介紹，目前正在開發(fā)自閉癥多基因風險評分（PRS）工具，未來可能應用于出生預測和干預，一如已經(jīng)在另一個多基因疾病糖尿病領域所實現(xiàn)的。
李斐表示，目前沒有臨床證據(jù)證明，一般自閉癥患者可以使用Daybue來治療，但不排除與雷特綜合征有著共同神經(jīng)系統(tǒng)機制的自閉癥患者可能會從中獲益，“這款藥給我們較大的啟示是，MECP2基因缺失可能引起自閉癥的上下游信號通路的相關激活酶的缺失。如果從中發(fā)現(xiàn)一些特殊的標志物，比如血液檢查或代謝物的異常，同樣有這類問題的自閉癥患者，使用這款藥或許也會有一定作用?！?/span>
李斐團隊曾開展過一項自閉癥臨床轉化研究，將利尿劑布美他尼（bumetanide）“老藥新用”治療自閉癥人士，大約30%患者有一定的癥狀改善。下一步的研究方向便是精準醫(yī)療，李斐希望未來也能像癌癥治療一樣，發(fā)現(xiàn)一些有臨床意義的關鍵的基因分型，或者按照腦發(fā)育異常等病理、生物標志物的異常，幫助提前預測患者用藥的有效性高低，這也能提高臨床試驗的效率，推動更多新藥上市。
目前李斐還在與不同團隊合作，嘗試針對細胞免疫異常的自閉癥兒童開展細胞治療，以及尋找對自閉癥治療有效的功能性食物或一些中藥的提取成分，“在保證安全性的首要前提下，盡早治療干預，如在兒童兩歲左右確診或者有高危預警時就用藥，抓住早期神經(jīng)系統(tǒng)可塑性強的特點，相信可以起到很好的作用，而且價廉物美?！?/span>
公開資料顯示，Daybue由澳大利亞生物制藥公司Neuren Pharmaceuticals（NEU.ASX）研發(fā)，美國藥企Acadia Pharmaceuticals（ACAD.US）得到了該藥在美國的商業(yè)化授權。和許多罕見病藥物一樣，Daybue定價十分昂貴，每毫升21.1美元，平均標價約為每年57.5萬美元至59.5萬美元。
上述臨床試驗結果也顯示，80.6%服用trofnetide的患者出現(xiàn)了腹瀉的不良反應，嚴重程度大多為輕度或中度。這是該藥的常見副作用，并不影響藥物安全性評價，可以通過一些腹瀉管理的用藥或停藥計劃來控制。
“目前對自閉癥患者的醫(yī)療干預都只是對癥治療，比如，針對刻板行為進行康復訓練，步態(tài)不好的做步態(tài)訓練，營養(yǎng)狀況不好的，還可以給予營養(yǎng)免疫支持治療?！崩铎硨τ贒aybue獲批上市的“轟動”反響并不意外，“我們還是蠻期待有更多自閉癥新藥上市的。”
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