董晨院士參與研發(fā)，“潛在全球首創(chuàng)”抗癌新藥獲批臨床
“我們期待新的免疫檢查點(diǎn)給我們帶來一個(gè)新的機(jī)會(huì)，對(duì)于PD-1不反應(yīng)或者耐藥的病人，有新的藥物手段。”
6月13日，中科院院士董晨在第25屆上海國(guó)際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)開幕式上發(fā)表主旨演講。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑的問世，宣告了癌癥免疫治療的新時(shí)代。但中國(guó)科學(xué)院院士、國(guó)際著名免疫學(xué)家董晨指出，該療法面臨三大挑戰(zhàn)：一是存在相當(dāng)多的免疫副反應(yīng)；二是絕大多數(shù)實(shí)體瘤反應(yīng)率偏低；三是T細(xì)胞耗竭問題。后兩者都提示還有其他的免疫檢查點(diǎn)存在。
“PD-1藥物的機(jī)理是，短暫恢復(fù)T細(xì)胞在腫瘤環(huán)境中的增殖和它的功能（殺傷腫瘤細(xì)胞），但這不能完全扭轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。我們需要對(duì)T細(xì)胞耗竭的分子機(jī)制有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，才能研發(fā)出比PD-1更有效的藥物。“
6月13日，在第25屆上海國(guó)際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)（BIO-FORUM 2023）開幕式上，董晨發(fā)表主旨演講，分享其在T細(xì)胞和免疫治療領(lǐng)域基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化的新成果。
2020年8月，董晨辭去清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)職務(wù)加盟上海交通大學(xué)，領(lǐng)銜創(chuàng)辦上海市免疫治療創(chuàng)新研究院，推進(jìn)免疫治療的源頭創(chuàng)新和臨床疾病的研究。他同時(shí)還是抗體藥創(chuàng)新企業(yè)鑫康合生物醫(yī)藥的科學(xué)創(chuàng)始人、首席科學(xué)顧問。
就在董晨演講當(dāng)日，鑫康合生物醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的抗癌新藥XKH002在中國(guó)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批，四個(gè)月前，該藥也已在美國(guó)獲批進(jìn)入臨床階段。據(jù)公司介紹，這是一款針對(duì)免疫檢查點(diǎn)分子B7S1的阻斷抗體，有助于恢復(fù)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，具有廣譜抗癌的潛力，有望成為全球“first-in-class”（同類首創(chuàng)）新藥。
董晨也在演講中公布了這則好消息，“我們期待新的免疫檢查點(diǎn)給我們帶來一個(gè)新的機(jī)會(huì)，對(duì)于PD-1不反應(yīng)或者耐藥的病人，有新的藥物手段。”
中國(guó)細(xì)胞治療有望趕超美國(guó)
人體有一類殺傷性T細(xì)胞（CD8+ T細(xì)胞），充當(dāng)“免疫系統(tǒng)的職業(yè)殺手”，可以識(shí)別并消滅被病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。如今“大熱”的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1），正是依靠增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，來戰(zhàn)勝癌癥。
2013年，《科學(xué)》（Science）雜志將癌癥免疫治療列為年度重要的科學(xué)突破，“免疫學(xué)家治療腫瘤的多年夢(mèng)想得到了實(shí)現(xiàn)?！倍吭谘葜v中感嘆。他舉了TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）療法先驅(qū)斯蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg )和“CAR-T之父”卡爾·朱恩（Carl June）的例子，從概念上看，這兩種療法都是采集人體殺傷性T細(xì)胞，在體外擴(kuò)增和加工后，再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。
區(qū)別在于，血液瘤無法像實(shí)體瘤一樣富集腫瘤特異性T細(xì)胞，因此朱恩想到的辦法是，利用病人外周血中的CD8+ T細(xì)胞，并讓它們“戴上一雙能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的眼睛”，董晨形象地形容。這副“眼睛”也就是CAR （嵌合抗原受體）基因，通過病毒載體被傳遞到T細(xì)胞中。
董晨指出，由于療效突出，目前全世界都在開發(fā)利用CD8+ T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤，“這是現(xiàn)在細(xì)胞治療的基本格局?！苯冢蛞粋€(gè)實(shí)體瘤TIL療法獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）優(yōu)先審評(píng)資格，上市在即。
“從2016年開始，中國(guó)進(jìn)行的臨床研究數(shù)量就超過了美國(guó)。目前中國(guó)細(xì)胞治療和美國(guó)基本處于并跑階段，如果基礎(chǔ)研究、臨床試驗(yàn)和監(jiān)管政策上能夠合力，我們國(guó)家是有可能跑到前面的?！痹诖?，董晨特別提及中國(guó)創(chuàng)新藥企傳奇生物研發(fā)的BCMA CAR-T細(xì)胞療法Carvykti（西達(dá)基奧侖賽）。在近期召開的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，其新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示優(yōu)于其他海外大型藥企的同類產(chǎn)品。（詳見澎湃科技報(bào)道：
《ASCO觀察｜CAR-T細(xì)胞療法挺進(jìn)前線治療，可及性仍是問題》）
董晨表示，長(zhǎng)三角在中國(guó)細(xì)胞治療版圖中有著重要位置。他十分肯定去年11月上海多部門聯(lián)合發(fā)布的《上海市促進(jìn)細(xì)胞治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動(dòng)方案（2022-2024 年)》，“非常高興看到上海把細(xì)胞治療作為一個(gè)重點(diǎn)發(fā)展的領(lǐng)域”，“希望未來更多的創(chuàng)新藥首先在上海落地，一個(gè)由上海醫(yī)院的病人用上，這才是真正形成我們生物醫(yī)藥的創(chuàng)新鏈條?！?/span>
過敏性疾病增多，是免疫反應(yīng)過強(qiáng)
董晨指出，眾多疾病的發(fā)生發(fā)展，都可以歸因于免疫系統(tǒng)的紊亂和病變。2021年全球銷售額前十的藥物中有7個(gè)和免疫學(xué)相關(guān)。正是因?yàn)檫@樣重要的戰(zhàn)略地位，免疫學(xué)領(lǐng)域也備受諾貝爾獎(jiǎng)青睞。
人體的免疫失衡分為兩種：免疫反應(yīng)過弱或過強(qiáng)。大量自身免疫性疾病就屬后者。據(jù)估計(jì)，中國(guó)十分之一的人群患有自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、蕁麻疹、銀屑病等等。
“現(xiàn)在越來越多人有過敏性疾病，尤其是嬰幼兒，這也是因?yàn)榄h(huán)境和社會(huì)的改變，我們?nèi)梭w的免疫系統(tǒng)不能適應(yīng)環(huán)境?！倍空f，可以通過藥物手段，“把過強(qiáng)的免疫反應(yīng)壓下來，來治療這些疾病?！?/span>
自2003年上市以來，“神藥”阿達(dá)木單抗在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病等疾病治療上均取得重大突破，成為全球“藥王”，“證明細(xì)胞因子已成為治療慢性炎癥主要也是成功的靶點(diǎn)?！倍拷榻B，近年來，靶向白細(xì)胞介素IL-17和IL-23的多款藥物，獲批多個(gè)適應(yīng)癥，年銷售額也已突破100億美金。
2005年和2009年，董晨實(shí)驗(yàn)室先后參與發(fā)現(xiàn)了兩類新的輔助性T細(xì)胞：Th17細(xì)胞和Tfh細(xì)胞，成為相關(guān)領(lǐng)域的奠基者和研究權(quán)威。IL-17和IL-23正是Th17細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子。
此后，董晨團(tuán)隊(duì)對(duì)IL-17細(xì)胞因子家族中的IL-17F的功能進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)在敲除IL-17A（IL-17的原型）基因的基礎(chǔ)上敲除IL-17F基因，銀屑病模型小鼠的角質(zhì)細(xì)胞增生進(jìn)一步下降，皮膚組織炎癥也幾乎消失。
基于該研究，董晨創(chuàng)辦的鑫康合生物醫(yī)藥合作研發(fā)了國(guó)內(nèi)一款I(lǐng)L-17A/F單抗新藥（XKH004），有望成為“best-in-class”（同類較優(yōu)）的銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎藥物。
董晨在會(huì)上透露，目前該藥已在中國(guó)完成相關(guān)二期臨床，即將進(jìn)入三期臨床階段。公司官網(wǎng)顯示，去年12月完成的二期臨床研究首次分析，成功達(dá)到主要臨床研究終點(diǎn)。
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