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  北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)治療胰腺癌新靶點(diǎn)
  
  2023-06-16 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月10日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究人員在《Cell Heliyon》上發(fā)表名為“PRKRA promotes pancreatic cancer progression by upregulating MMP1 transcription via the NF-κB pathway”的文章，研究人員發(fā)現(xiàn)了治療胰腺癌新靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  胰腺癌（PC）作為致命的惡性腫瘤之一，5年生存率僅為12%，是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。盡管幾十年來(lái)癌癥治療取得了很大進(jìn)展，但胰腺癌仍然對(duì)多種治療具有耐藥性，預(yù)計(jì)到2025年將成為癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。快速進(jìn)展和化療耐藥仍是改善預(yù)后的障礙，機(jī)制尚不清楚。
  
  為揭示PC的進(jìn)展和化療耐藥機(jī)制，研究人員通過(guò)對(duì)pdx的多組學(xué)分析，構(gòu)建了一個(gè)化學(xué)耐藥相關(guān)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在該網(wǎng)絡(luò)中，干擾素誘導(dǎo)的蛋白激酶EIF2AK2的蛋白激活因子PRKRA位于樞紐節(jié)點(diǎn)，這為進(jìn)一步探索PRKRA在化療耐藥和疾病進(jìn)展中的作用提供了重要線索。
  
  研究方法
  
  PRKRA是干擾素誘導(dǎo)的蛋白激酶EIF2AK2的蛋白激活因子，位于樞紐節(jié)點(diǎn)，這為進(jìn)一步探索PRKRA在化療耐藥和疾病進(jìn)展中的作用提供了重要線索。PRKRA編碼的PACT蛋白在細(xì)胞應(yīng)激和炎癥中起著至關(guān)重要的作用。PRKRA通過(guò)兩種途徑發(fā)揮細(xì)胞調(diào)節(jié)劑的作用:一方面，PRKRA在環(huán)境刺激下磷酸化Ser287位點(diǎn)，磷酸化真核翻譯起始因子2 α激酶2 (EIF2AK2)。磷酸化的EIF2AK2可進(jìn)一步磷酸化真核生物翻譯起始因子2α (eIF2α)，從而抑制蛋白質(zhì)翻譯，使細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境應(yīng)激。
  
  另一方面，PRKRA可以結(jié)合Dicer和雙鏈RNA，參與microRNA前體的成熟，從而影響microRNA靶基因的表達(dá)。已證實(shí)PRKRA突變與肌張力障礙相關(guān)，但很少有關(guān)于癌癥的研究報(bào)道。PRKRA也被發(fā)現(xiàn)通過(guò)下調(diào)miRNA-515-3p和上調(diào)AXL促進(jìn)卵巢癌的化療耐藥。然而，PRKRA對(duì)PC的影響尚未見(jiàn)報(bào)道。
  
  本研究旨在探討PRKRA與PC臨床病理特征及化療敏感性的關(guān)系。在體外和體內(nèi)驗(yàn)證了PRKRA對(duì)癌癥進(jìn)展和化療耐藥的影響。探討了PRKRA促進(jìn)PC的潛在機(jī)制。本研究強(qiáng)調(diào)了PRKRA/NF-κB/MMP1軸在PC中的致癌作用，靶向治療可能是改善預(yù)后的一種有希望的策略。
  
  免疫組化結(jié)果顯示，在患者標(biāo)本中，與配對(duì)的正常胰管細(xì)胞相比，PRKRA在胰管腺癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)(圖1A)。然后研究人員在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中比較了PRKRA在PC和正常組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示PRKRA在癌癥中明顯過(guò)表達(dá)(圖1B)。組織學(xué)分級(jí)G1組PRKRA表達(dá)低于G2、G3、G4組(圖1C)。通過(guò)GEO DataSets GSE71729進(jìn)一步證實(shí)了PRKRA在PC中的過(guò)表達(dá)(圖1D)。為研究PRKRA在胰腺癌中的預(yù)后價(jià)值，KM繪制結(jié)果顯示，無(wú)論是在臨床隊(duì)列中還是在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中，PRKRA低表達(dá)組的總生存率都要好得多(圖1E和F)。表1顯示，PRKRA高表達(dá)組和低表達(dá)組在組織學(xué)分級(jí)上存在顯著差異，表明PRKRA可能作為預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。
  
  研究意義
  
  綜上所述，研究人員的研究表明，PRKRA/NF-κB/MMP1軸會(huì)促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展，可能作為潛在的治療靶點(diǎn)和預(yù)后指標(biāo)。
  
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