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  溫州醫(yī)科大學(xué)等合作發(fā)現(xiàn)食管癌診斷生物標(biāo)記物
  
  2023-06-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，溫州醫(yī)科大學(xué)等研究人員在國際知名期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“The transcriptional landscape and diagnostic potential of long non-coding RNAs in esophageal squamous cell carcinoma”的研究論文，該研究構(gòu)建了一個(gè)基于完整轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的診斷性LNCRNA信號(hào),并驗(yàn)證了LNCRNA信號(hào)在多中心跨平臺(tái)組中的有效性。此外,研究人員已經(jīng)開發(fā)了CFRNA液體活檢診斷生物標(biāo)記物,并發(fā)現(xiàn)5個(gè)循環(huán)的LNCRNA在鑒別出與傳統(tǒng)血清學(xué)標(biāo)記相比的EIN或食管上皮內(nèi)瘤(EIN)患者方面表現(xiàn)出了優(yōu)越或可比的診斷準(zhǔn)確性。
  
  研究背景
  
  食管癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。食管癌的發(fā)病率和死亡率分別居世界第7位和第6位。中國是食管癌的高危國家，以食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)為主要亞型，其發(fā)病率和死亡率分別排在所有惡性腫瘤的第6位和第5位。ESCC在早期通常無癥狀，導(dǎo)致晚期才能診斷和較差的5年生存率。內(nèi)鏡篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療ESCC。國家癌癥中心的流行病學(xué)家對中國上消化道腫瘤高危地區(qū)進(jìn)行了幾項(xiàng)基于人群的多中心隊(duì)列研究。大量人群研究的證據(jù)證實(shí)內(nèi)鏡篩查和早期干預(yù)是降低ESCC發(fā)病率和死亡率的有效方法。此外，基于人群的研究也顯示ESCC的總體5年生存率有所提高。然而，由于癌癥負(fù)擔(dān)較大、缺乏醫(yī)院人員和可用的技術(shù)，內(nèi)窺鏡篩查僅在中國的高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)進(jìn)行。因此，開發(fā)可靠的生物標(biāo)志物用于ESCC的早期檢測和篩查勢在必行。
  
  長度超過200個(gè)核苷酸的長鏈非編碼rna (lncRNAs)被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色質(zhì)重組和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的關(guān)鍵介質(zhì)。lncrna的數(shù)量比蛋白編碼RNA更為豐富，并且在不同的癌癥甚至同一癌癥的不同亞型中都觀察到其表達(dá)失調(diào)，這為尋找特異性腫瘤生物標(biāo)志物提供了更大的窗口。而且，lncrna可以從體液中提取，并且正在成為非侵入性“液體活檢”方法的有吸引力的候選者。據(jù)報(bào)道，HOTAIR的血清水平可以區(qū)分患者與健康對照，診斷能力為0.793，但樣本量較小。到目前為止，還沒有對ESCC從組織到液體活檢的lncRNA診斷生物標(biāo)志物進(jìn)行系統(tǒng)、全面的研究。
  
  研究過程
  
  lncrna作為腫瘤的關(guān)鍵調(diào)控分子，因其表達(dá)譜范圍廣、腫瘤特異性高、在循環(huán)體液中穩(wěn)定，在篩選腫瘤診斷和預(yù)后標(biāo)志物方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。越來越多的基于血液的研究證據(jù)強(qiáng)調(diào)了循環(huán)lncrna作為早期癌癥診斷的被動(dòng)生物醫(yī)學(xué)工具的潛在臨床應(yīng)用。在本研究中，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，并建立了ESCC早期檢測的6個(gè)lncrna診斷特征。
  
  在這6個(gè)lncrna特征中，PGM5-AS1在ESCC組織中經(jīng)常下調(diào)，并發(fā)揮腫瘤抑制功能。PGM5-AS1被確定為ESCC患者的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。ADAMTS9-AS1是預(yù)測食管鱗癌預(yù)后和治療反應(yīng)的lncrna標(biāo)簽的成員之一。在數(shù)據(jù)中功能富集分析顯示，與6個(gè)lncRNA生物標(biāo)志物共表達(dá)的mrna在許多已知的癌癥相關(guān)通路中富集，如cGMP-PKG信號(hào)通路，Apelin信號(hào)通路，F(xiàn)ocal adhesion和轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。這些結(jié)果進(jìn)一步支持候選lncrna參與了與癌癥密切相關(guān)的重要生物學(xué)過程，表明這6個(gè)lncrna具有構(gòu)建診斷標(biāo)簽的巨大潛力。
  
  早期診斷是提高ESCC患者生存和預(yù)后的有效策略。研究人員從SCH發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中選擇一期和二期患者作為早期階段，以調(diào)整MLMRPscore的臨界值，然后在驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)行測試。正如預(yù)期的那樣，MLMRPscore在ESCC的早期檢測中顯示出優(yōu)越的療效。
  
  臨床診斷要求操作簡單、成本低、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。許多l(xiāng)ncrna已經(jīng)在癌癥患者的血液中被鑒定出來，可以作為一種潛在的非侵入性診斷工具。值得注意的是，循環(huán)lncrna的診斷能力已被證明比傳統(tǒng)的糖蛋白標(biāo)記物、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(ctc)和游離細(xì)胞DNA (cfDNA)更可靠、更優(yōu)越。為了探索MLMRPscore的無創(chuàng)潛力，研究人員使用RT-qPCR評(píng)估了血漿隊(duì)列中MLMRPscore模型中l(wèi)ncrna的表達(dá)。五種循環(huán)lncrna表現(xiàn)出與組織lncrna一致的失調(diào)表達(dá)模式。這5種lncrna在區(qū)分ESCC和EIN患者與健康對照方面表現(xiàn)出強(qiáng)大的功能。此外，與常規(guī)的臨床血清學(xué)生物標(biāo)志物(包括SCC-Ag)相比，這5種lncrna表現(xiàn)出優(yōu)越或相當(dāng)?shù)脑\斷準(zhǔn)確性。這些結(jié)果表明，5種循環(huán)lncrna可能具有早期檢測ESCC的潛力。
  
  MLMRPscore早期診斷性能的驗(yàn)證
  
  研究意義
  
  總之，本研究利用了一個(gè)系統(tǒng)的、多中心的、跨平臺(tái)的臨床生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證框架，開發(fā)了一個(gè)穩(wěn)定而強(qiáng)大的多重lncrna診斷特征(MLMRPscore)，能夠準(zhǔn)確識(shí)別ESCC患者，包括臨床隊(duì)列中的早期腫瘤。
  
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