Cell重磅：用疫苗增強(qiáng)CAR-T療法，華人學(xué)者開發(fā)徹底清除實(shí)體腫瘤新方法
隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對癌癥以及自身免疫系統(tǒng)的認(rèn)知愈漸加深，而免疫系統(tǒng)才是我們對抗癌癥鋒利的武器。近年來，癌癥免疫療法蓬勃發(fā)展，為廣大癌癥患者帶來了新的希望，其中，CAR-T細(xì)胞療法無疑是令人著名的突破性技術(shù)之一。
這種前沿癌癥治療方法就是收集癌癥患者的T細(xì)胞并對其進(jìn)行重新編程，然后再把它們輸回患者體內(nèi)，這些改造后的CAR-T細(xì)胞能夠精準(zhǔn)地摧毀癌細(xì)胞，幫助患者重獲新生。但遺憾的是，雖然這種方法對白血病等血液類癌癥有效，但在治療實(shí)體瘤方面卻始終差強(qiáng)人意。因此，如何將CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于實(shí)體瘤治療是當(dāng)下亟待解決的難題。
2023年7月5日，美國麻省理工學(xué)院 Darrell Irvine 教授、馬樂園博士（現(xiàn)為賓夕法尼亞大學(xué)助理教授）等在 Cell 期刊發(fā)表題為：Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity 的研究論文【1】。
該研究找到了一種克服CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中效果不佳的方法：使用一種疫苗來增強(qiáng)CAR-T的反應(yīng)，幫助免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對其他腫瘤抗原的新的T細(xì)胞。在對小鼠的研究中，這種方法更有可能根除實(shí)體瘤。
這種疫苗增強(qiáng)似乎驅(qū)動(dòng)了一個(gè)叫做抗原擴(kuò)散（Antigen Spreading，AS）的過程，在這個(gè)過程中，自身的免疫系統(tǒng)與工程化CAR-T細(xì)胞合作，共同抵抗腫瘤。這極大地增強(qiáng)了對腫瘤的殺傷作用，因?yàn)椴皇撬械哪[瘤細(xì)胞都表達(dá)CAR-T細(xì)胞所靶向的抗原。
“疫苗+CAR-T”組合療法
近些年來，美國FDA批準(zhǔn)了數(shù)款CAR-T細(xì)胞治療血液類癌癥。在這些療法中，來自患者自身的T細(xì)胞被改造為表達(dá)能夠識別癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的特定抗原的受體。然而，這些療法僅對部分血液類癌癥有效，而對實(shí)體瘤療效甚微。
為了嘗試將CAR-T療法應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（一種十分致命的腦腫瘤），科學(xué)家們設(shè)計(jì)了靶向EGFR突變版本的CAR-T細(xì)胞。然而，并不是所有的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞都表達(dá)這種抗原，當(dāng)受到CAR-T細(xì)胞的攻擊時(shí)，一些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的反應(yīng)是停止靶抗原的產(chǎn)生。
早在2019年，Darrell Irvine 教授和馬樂園博士等就在 Science 期刊發(fā)表論文【2】，他們在給小鼠注射CAR-T細(xì)胞后不久后，又給小鼠注射了疫苗，這種疫苗攜帶CAR-T細(xì)胞靶向的相同抗原。出人意料的是，這一組合療法增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞對抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有效性。
不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，這種“疫苗+CAR-T”組合療法不但有助于工程化的CAR-T細(xì)胞攻擊腫瘤，而且還有另一種意想不到的效果——它有助于產(chǎn)生針對其他腫瘤抗原的宿主T細(xì)胞。這種被稱為“抗原擴(kuò)散”的現(xiàn)象是有效的，因?yàn)樗a(chǎn)生了大量的T細(xì)胞，這些T細(xì)胞一起工作，克服實(shí)體腫瘤抗原異質(zhì)性，可以完全根除腫瘤并防止腫瘤再生。
疫苗增強(qiáng)使CAR-T細(xì)胞能夠在多種腫瘤模型中引起內(nèi)源性T細(xì)胞反應(yīng)
增強(qiáng)免疫力
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)想要探究額外的T細(xì)胞反應(yīng)是如何被激活的。他們使用了2019年研究中相同類型的CAR-T細(xì)胞和相同的疫苗，這些細(xì)胞被設(shè)計(jì)成靶向突變的EGFR。研究中的小鼠被注射了兩劑疫苗，每劑間隔一周。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在這些免疫增強(qiáng)的小鼠中，CAR-T細(xì)胞發(fā)生了代謝變化——增加了γ干擾素（IFN-γ）的產(chǎn)生。IFN-γ是一種有助于刺激強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，這有助于T細(xì)胞克服腫瘤的免疫抑制環(huán)境，這種環(huán)境通常會抑制腫瘤附近的任何T細(xì)胞。
當(dāng)CAR-T細(xì)胞殺死表達(dá)目標(biāo)抗原的腫瘤細(xì)胞時(shí)，宿主T細(xì)胞，而不是工程化的CAR-T細(xì)胞，接觸到來自這些腫瘤細(xì)胞的其他抗原，進(jìn)而刺激這些宿主T細(xì)胞靶向這些抗原并幫助摧毀腫瘤細(xì)胞。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，如果沒有宿主T細(xì)胞的反應(yīng)，即使CAR-T細(xì)胞摧毀了大部分原始腫瘤細(xì)胞，腫瘤也會重新生長。這是因?yàn)镃AR-T細(xì)胞治療的腫瘤細(xì)胞會通過突變而不在表達(dá)被工程T細(xì)胞靶向的腫瘤抗原，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。
緊接著，研究團(tuán)隊(duì)在具有不同水平靶抗原的荷瘤小鼠身上測試了“疫苗+CAR-T”組合療法。他們發(fā)現(xiàn)，即使在只有50%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)靶抗原的腫瘤中，通過CAR-T細(xì)胞和宿主T細(xì)胞的結(jié)合，可以根除其中大約25%的腫瘤類型。靶抗原水平較高的腫瘤成功率更高，當(dāng)80%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CAR-T細(xì)胞靶向的抗原時(shí)，大約80%的小鼠的腫瘤被完全消除。
總的來說，這項(xiàng)發(fā)表在 Cell 的新論文表明，“疫苗+CAR-T”組合療法可以有效刺激內(nèi)源性免疫系統(tǒng)，以避免抗原陰性腫瘤的逃逸。更具體地來說，“疫苗+CAR-T”組合療法促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）向腫瘤的募集，增加DC對腫瘤抗原的攝取，并引發(fā)內(nèi)源性抗腫瘤T細(xì)胞的啟動(dòng)。
這一過程伴隨著CAR-T代謝向氧化磷酸化（OXPHOS）的轉(zhuǎn)變，并且嚴(yán)重依賴于CAR-T產(chǎn)生的IFN-γ。由疫苗增強(qiáng)的CAR-T誘導(dǎo)的抗原擴(kuò)散即使在初始腫瘤為50%CAR抗原陰性時(shí)也能實(shí)現(xiàn)一定比例的完全緩解，并且通過CAR-T IFN-γ表達(dá)的基因擴(kuò)增進(jìn)一步增強(qiáng)了異質(zhì)腫瘤控制。這一組合療法有望成為治療實(shí)體瘤的有力手段！
研究模式圖
據(jù)悉，這項(xiàng)研究中使用的技術(shù)已被授權(quán)給一家名為Elicio Therapeutics的公司，該公司正在進(jìn)一步開發(fā)這項(xiàng)技術(shù)，用于癌癥患者治療的測試。在這項(xiàng)研究中，研究人員專注于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤，但他們表示，這一組合療法也有可能用于對抗其他類型的癌癥，成為一種廣譜癌癥治療方法。
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