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  哈佛大學：新發(fā)現(xiàn)！腫瘤單核細胞含量可預測食管癌免疫化療結果
  
  2023-07-13 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  綜合生物標志物分析，包括生成65000個食管癌單細胞rna測序圖譜，以及ICI-4W期間EAC的多時間點轉錄組學分析，揭示了一種新的T細胞炎癥特征(INCITE)，其上調與ICI誘導的腫瘤縮小相關。使用我們的單細胞圖譜對治療前胃食管癌轉錄組進行反卷積，發(fā)現(xiàn)高腫瘤單核細胞含量(TMC)是LUD2015-005患者更高總生存率(OS)和獨立隊列中流行胃癌亞型ICI反應的意外ICI+ ctx特異性預測因子。腫瘤突變負擔是LUD2015-005 OS的另一個獨立和累加的預測因子。TMC可以改善胃食管癌患者對新出現(xiàn)的ICI+CTX治療的選擇。
  
  研究背景
  
  免疫檢查點抑制劑(ICIs)免疫治療已成為癌癥治療的第四大支柱，與化療(CTX)、放療和手術并列。越來越多的患者接受ICIs治療，無論是單獨治療還是聯(lián)合CTX治療(免疫化療[ICI+CTX])。盡管使用ICIs的患者預后有令人興奮的改善，但只有少數(shù)患者使用這些藥物獲得長期益處隨著監(jiān)管部門批準的數(shù)量不斷增加，以及數(shù)千項正在進行的免疫療法臨床試驗，確定有可能從基于免疫球蛋白的療法中受益的患者仍然是一項關鍵挑戰(zhàn)。
  
  先前的研究確定了對ICI反應的一些關鍵預測因子，包括腫瘤突變負擔(TMB)、T細胞炎癥標記物和靶向檢查點分子的表達，如PD-1或PD-L1.3。預測ICI有利結果的生物標記物可能無法預測單獨使用CTX或ICI+CTX的結果，因為ICI通過刺激免疫系統(tǒng)起作用，而CTX與DNA損傷劑可以損害癌癥和非惡性免疫細胞。因此，從CTX的混雜效應中分離ICI特異性信號是識別生物標志物的關鍵一步，這些生物標志物可以幫助選擇ICI+CTX適應癥范圍不斷擴大的患者。TMB仍然是研究充分的ICI反應的基因組預測因子之一，盡管這種生物標志物在所有癌癥類型中可能具有相同的效用消除TMB的作用，并找到新的生物標志物來補充其預測效用，將提高我們選擇患者進行免疫化療的能力。
  
  食管癌是導致癌癥死亡的第六大原因。食管腺癌(EAC)是西方世界的主要亞型，是過去幾十年發(fā)病率增長較快的癌癥類型之一。約40%的食管癌在診斷時存在遠處轉移。對于這些不能手術的患者，常規(guī)一線氟嘧啶和鉑CTX的中位生存期小于1年。2021年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了一線ICI+CTX方案，使用αPD-1 ICI聯(lián)合鉑/氟嘧啶CTX治療無法手術的胃食管癌。然而，ICI的傳統(tǒng)預測生物標志物在這種情況下顯示出不同的預測效用。使用聯(lián)合陽性評分(CPS)方法進行組織學評估的高PD-L1表達顯示，在一些晚期胃食管癌的一線III期試驗中，在CTX中添加ICI與增加的生存獲益有關，和一些地區(qū)使用CPS閾值來確定這些癌癥中αPD-1 ICI+CTX的資格然而，在其他αPD-1 ICI+CTX胃食管癌試驗中，PD-L1表達與預后改善無關。在一線環(huán)境中，一項研究報告了與CTX24相比，ICI+CTX對tmb -高患者的獲益程度增加;而在預治療的胃食管癌中，TMB要么沒有顯示出與ICI結果的顯著關聯(lián)，要么在多變量回歸后不保持顯著性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)和eb病毒(EBV)相關的胃食管癌傾向于對含有ICI的方案反應特別好，但這些特征僅存在于一小部分胃癌(GC)中，而在EAC中很少或不存在。這些研究結果強調需要確定其他生物標志物，以確定哪些胃食管癌患者將從ICI+CTX中獲益較多，特別是對于快速增長的EAC患者群體。
  
  2015年啟動的I/II期LUD2015-005試驗為解決這些挑戰(zhàn)提供了獨特的機會。不能手術的食管癌患者，主要是EAC，在ICI+CTX之前，單獨使用ICI治療4周(ICI- 4w)。在治療前、治療期間和治療后分別對正常和惡性胃腸道組織進行配對活檢。該設計可在整個治療過程中使用全基因組測序(WGS)、單細胞RNA測序(scRNA-seq)和大量RNA測序(bulk RNA-seq)進行全面的臨床和分子分析。在CTX混雜影響之前，對ci - 4w前后收集的序貫腫瘤活檢進行分析，確定了治療反應性分子特征，這些分子特征與EAC對一線僅ci的反應和耐藥性相關，并預測了其他情況下的長期ICI結局。通過反卷積整合scRNA-seq和bulk RNA-seq也揭示了腫瘤內(nèi)細胞類型組成在預測基于ci的治療的長期結果中的關鍵作用，無論是在LUD2015-005還是在ci治療的GC驗證隊列中。為了確保LUD2015-005研究中發(fā)現(xiàn)的預測性生物標志物對含ci方案具有特異性，研究人員還對來自癌癥基因組圖譜(TCGA)和國際癌癥基因組聯(lián)盟(ICGC) 的EAC患者進行了預測效用測試，這些患者的藥物治療主要由傳統(tǒng)的CTX組成。我們還研究了細胞組成生物標志物與TMB的關系，旨在建立可以補充TMB的治療前生物標志物，以提高對胃食管癌ICI+CTX長期預后的預測。
  
  研究結果
  
  生成65,000個細胞的上GI細胞圖譜并建立反褶積工作流程
  
  為了確定哪些髓細胞類型可能影響ICI+CTX結果，我們整合了來自scRNA-seq和bulk RNA-seq的證據(jù)。我們首先生成了LUD2015-005上消化道細胞圖譜，這是一個65000個細胞的scRNA-seq數(shù)據(jù)集，來自18名患者的病變和正常胃食管組織，包括不可手術和可手術的EAC、ESCC和惡性前病變Barrett食管。我們確定了46種主要的細胞類型，具有良好的上皮細胞、基質細胞、淋巴細胞和吞噬免疫細胞區(qū)室的代表性。LUD2015-005圖譜數(shù)據(jù)證實了INCITE基因在T細胞和NK細胞中特異性表達，并證實了EAC中單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞水平升高。來自EAC樣本的許多細胞類型在該數(shù)據(jù)集中表達髓細胞靶向細胞因子和趨化因子:特別是髓細胞本身，但也有一部分腫瘤細胞。該圖譜顯示，在大量RNA-seq差異表達中，與CB相關的先天免疫deg主要由單核細胞、中性粒細胞和m1樣巨噬細胞表達，這表明EAC中特征性骨髓浸潤向一種或多種這些細胞類型傾斜，預示著更好的ICI+CTX結果。
  
  為了進一步確定哪種髓細胞類型主要負責與CB的關聯(lián)，我們進行了反褶積來計算試驗衍生的大量RNA-seq樣本的細胞組成。為了以LUD2015-005 scRNA-seq圖譜為參考，選擇性能較佳的反褶積算法，我們首先匯集了單細胞轉錄組，創(chuàng)建了80個已知細胞組成的偽體RNA-seq樣本。我們將反褶積估計與真實偽體組成進行了比較，發(fā)現(xiàn)BayesPrism45在所有測試算法中具有較小的中位數(shù)誤差和較高的中位數(shù)相關性。因此，我們選擇BayesPrism使用LUD2015-005圖集進行反卷積。在先前發(fā)表的RNA-seq數(shù)據(jù)集中，這種反卷積方法能夠將EAC的上皮和微環(huán)境組成與其他食管組織類型(包括密切相關的Barrett食管)區(qū)分開來。因此，選擇BayesPrism反褶積工作流程來估計LUD2015-005批量轉錄組的細胞組成。
  
  TMC確定胃食管癌患者可能受益于基于ci的治療
  
  對所有LUD2015-005 EAC活檢進行反褶積細胞組成估計。在prex中，評估吞噬免疫室，腫瘤單核細胞含量(TMC)高的EACs群的CB率(8/12[67%])高于其他EACs群(5/20 [25%])。上皮細胞、基質細胞或淋巴細胞免疫室的細胞類型與結果無顯著關聯(lián)。各細胞類型prex水平的Cox回歸分析顯示，TMC與OS的改善密切相關，在多重檢驗校正后仍然顯著(HR: 0.38 (95% CI: 0.22-0.67)， p = 0.0008, FDR [benjami - hochberg] = 0.037)。其他細胞類型，包括中性粒細胞、m1樣巨噬細胞和Tregs，顯示出改善OS的趨勢，但沒有達到顯著性。使用隊列中位數(shù)來定義tmc -高或低組有效分層患者結局(tmc -高中位OS: 24.3個月，tmc -低中位OS: 8.6個月。為了驗證這種預測性生物標志物準確反映腫瘤內(nèi)單核細胞RNA含量，而不是反褶積的技術偽影，將熒光活化細胞分選(FACS)分離的外周血單核細胞的RNA加入到食管癌活檢中提取的RNA中，數(shù)量已知(占總RNA的0-8%)，然后制備RNA-seq文庫。增加的單核細胞RNA含量確實與增加的反卷積評估TMC顯著相關。
  
  TMC增加是ICI+ ctx特異性預后改善的預測因子
  
  事實上，雖然tmc -低腫瘤在ci - 4w時保留TAM/ m2樣骨髓表型，但在tmc -高腫瘤中，ICI產(chǎn)生了更促炎的骨髓表型，在ci - 4w時，ICI向m1樣巨噬細胞、cDC1s、cDC2s和成熟的lamp3 -高dc細胞轉變。這些分化的效應物具有各種可能增強抗腫瘤反應的特征。m1極化巨噬細胞在吞噬后能夠更好地溶解內(nèi)化細胞，有助于改善腫瘤控制。LUD2015-005圖譜中的m1樣巨噬細胞也顯示可增強抗腫瘤炎癥反應的分泌蛋白表達增加，包括IL1A/IL1B和TNF。列出的DC亞群通過抗原呈遞和共刺激信號幫助激活T細胞反應。XCR1+ cDC1s在MHC I上交叉呈遞腫瘤抗原以激活抗腫瘤細胞毒性T細胞中發(fā)揮關鍵作用，在我們的數(shù)據(jù)集中和成熟的高lamp3的dc中，CD80/CD86共刺激信號的表達較高，需要完全激活T細胞反應。cDC2細胞在表型和功能上是異質的，但在指導腫瘤中的CD4應答中也起著重要作用。因此，ci誘導的高tmc腫瘤骨髓表型轉移可以通過直接和T細胞介導的機制增強對治療的抗腫瘤反應。在tmc -高患者中，ICI產(chǎn)生的炎性髓系效應物可能與ICI誘導的淋巴細胞浸潤共同作用，推動改善的ICI- 4w腫瘤縮小和總體ICI+CTX結果。
  
  我們展示了scRNA-seq識別細胞類型特異性預測性生物標志物的能力。雖然患者數(shù)量有限(n = 8)，但scRNA-seq的特異性使我們能夠發(fā)現(xiàn)由于細胞間不同的表達模式而在大量轉錄組學中被掩蓋的基因。在prex EAC細胞中，IGFBP2與CB的相關性較為顯著。IGFBP2在黑色素瘤中的腫瘤特異性表達與ICI有利的免疫環(huán)境有關，表明該方法可以成功地揭示細胞類型特異性表達模式的有意義的生物學信號。在T細胞中，在對ICI (INCITE-quiescence)缺乏炎癥反應的NCB患者中發(fā)現(xiàn)了高prex ISG表達。雖然ISG可以介導免疫應答，但在嚴重病毒感染(包括HIV和SARS-COV-2)期間，它們在T細胞中的異常過表達與T細胞功能障礙和死亡有關，這些功能障礙和死亡是通過ISG介導的，包括促凋亡的XAF1。因此，T細胞特異性ISG表達可以作為功能障礙或易凋亡的T細胞不太可能對ICI作出反應的標志，這與在這些患者中觀察到的incte -靜止一致。這些發(fā)現(xiàn)需要進一步驗證，但顯示了scRNA-seq如何揭示額外的預測性生物標志物和生物學見解。
  
  這些及時的發(fā)現(xiàn)擴展了我們對EAC中ICI反應的理解。在這種情況下，TMC和TMB標志著患者可能從ICI+CTX治療中獲益，并有助于為EAC患者的選擇策略提供信息，以及ICI+CTX治療的其他越來越多的癌癥。
  
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