顯著提升實體瘤治療效果，邦耀生物開發(fā)出創(chuàng)新型CAR-T
近日，邦耀生物與華東師范大學杜冰教授、劉明耀教授團隊，以及上海長征醫(yī)院泌尿外科任善成教授團隊合作，在 Molecular Therapy 期刊發(fā)表了題為：LIGHT/TNFSF14 promotes CAR-T cell trafficking and cytotoxicity through reversing immunosuppressive tumor microenvironment 的論文。
該研究開發(fā)了一種分泌血管靶向肽（VTP）和LIGHT的增強型CAR-T細胞——LIGHT CAR-T，不僅可以直接激活HVEM增加CAR-T細胞的抗腫瘤活性，還可以激活表達LTβR的細胞重塑免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，進一步提高CAR-T在實體腫瘤中的治療效果。
該技術產品基于邦耀生物具有自主知識產權的增強型T細胞平臺（HyperTCell®）開發(fā)，有望在CAR-T治療實體瘤的臨床研究中取得突破。
嵌合抗原T細胞療法（CAR-T）在治療血液惡性腫瘤上取得了突破性進展，但在實體瘤的應用中由于受腫瘤免疫抑制微環(huán)境的影響，導致CAR-T細胞浸潤少、持久性較低以及殺傷功能弱，使得傳統CAR-T對實體瘤的臨床治療效果并不理想。
已有研究表明，LIGHT（又稱腫瘤壞死因子超家族成員14（TNFSF14/CD258）），主要表達于活化的T細胞、自然殺傷細胞（NK）以及未成熟的樹突狀細胞（DC），其可通過誘導實體腫瘤血管正常化和高內皮小靜脈的形成，進而促進腫瘤組織內三級淋巴結構（TLSs）的重建，能夠全面提升機體的抗腫瘤免疫效果。LIGHT獨特的免疫微環(huán)境重塑功能給CAR-T細胞療法在實體腫瘤中治療效果的提升帶來了希望。
LIGHT因子：重塑腫瘤免疫微環(huán)境
邦耀生物攜手華東師范大學以及上海長征醫(yī)院泌尿外科團隊先利用癌癥基因組圖譜（TCGA）數據庫對TLSs與各類癌癥良好預后的相關性以及腫瘤免疫浸潤進行了生物信息學分析，結果發(fā)現高表達LIGHT/TNFSF14、CCL19、CCL21以及CXCL13等TLSs特征基因的腫瘤患者具有更高的免疫浸潤和預后，且LIGHT的表達與免疫ESTIMATE評分呈正相關，提示了在免疫評分較低的腫瘤患者中引入更多LIGHT因子，有利于促進TLSs的生成從而提升腫瘤免疫的治療效果。
通過檢測LIGHT對患者腫瘤來源的基質CAF細胞的作用，結果顯示重組hLIGHT在mRNA和蛋白水平上均明顯增加了CCL19的表達。此外，共表達LIGHT的小鼠OT-1 T細胞在小鼠B16F10黑色素瘤模型中表現出更強的腫瘤浸潤和清除能力。此外，T細胞、DC細胞、B細胞、髓系細胞、腫瘤內高內皮微靜脈在LIGHT-OT-1細胞處理的小鼠中有顯著的共定位，表明LIGHT通過促進TLSs樣結構重塑了腫瘤免疫微環(huán)境。
LIGHT CAR-T：安全有效，增強抗腫瘤效果
為證實LIGHT在過繼性免疫細胞治療中的優(yōu)勢，研究團隊開發(fā)了靶向典型的冷腫瘤前列腺癌，制備了分泌LIGHT的PSMA CAR-T細胞，發(fā)現與傳統二代CAR-T（Pbbz CAR-T）相比，LIGHT CAR-T細胞（Pbbz-LV CAR-T）顯著增強了T細胞存活、增殖及細胞殺傷能力。并能夠在前列腺癌動物模型中，顯著延長荷瘤小鼠的生存期，并明顯提升免疫細胞浸潤以及趨化因子表達，且未觀察到明顯的組織病變，提示了Pbbz-LV CAR-T在提升抗腫瘤效果的同時，具有較高的安全性。
值得一提的是，論文的共同通訊作者上海長征醫(yī)院泌尿外科任善成教授長期從事前列腺癌的臨床和基礎研究，對前列腺癌免疫微環(huán)境調控和創(chuàng)新治療技術的開發(fā)具有豐富的經驗。
基于本論文的研究，邦耀生物已聯合任善成教授開啟了針對前列腺癌的自體/異體通用型PSMA-CAR-T的探索性臨床研究，旨在評估PSMA-CAR-T在去勢抵抗性前列腺癌患者中安全性及有效性，有望實現CAR-T在實體瘤中的治療。
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