盤點13個潛在“first-in-class”新藥靶點
《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery曾指出，每個“first-in-class”藥物的上市多有賴于創(chuàng)新、有效藥物靶點的發(fā)現(xiàn)，而這也是驅(qū)動疾病療法產(chǎn)生根本性突破的源頭。藥明康德內(nèi)容團隊檢視今年6月發(fā)布于科學期刊的研究，整理了具轉(zhuǎn)化潛力的多項潛在新藥靶點，供生物醫(yī)學產(chǎn)業(yè)作為創(chuàng)新研發(fā)的參考。限于篇幅，僅針對部分潛在靶點進行介紹。
靶點：MAdCAM-1
應用：癌癥免疫監(jiān)測
期刊/PMID：《科學》/ 37289890
發(fā)現(xiàn)：已過發(fā)現(xiàn)當癌癥病患在接受免疫檢查點阻斷（ICB）療法治療前使用抗生素，然后在治療開始前停藥時，會導致免疫檢查點阻斷療法的療效降低，因此有假說認為患者體內(nèi)的細菌可能影響其治療反應。在此研究中，科學發(fā)現(xiàn)接受抗生素治療后的小鼠腸道內(nèi)腸梭菌（Enterocloster species）的重新定植會導致整合素α4β7配體MAdCAM-1的表達下調(diào)。由于MAdCAM-1有助于T細胞（Tr17細胞）的免疫抑制亞群保留在腸道中，因此其表達下調(diào)會導致Tr17細胞轉(zhuǎn)移到腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)，進而降低免疫檢查點阻斷治療的療效。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)在接受免疫治療的腎、膀胱和肺癌患者中，其血液中可溶性MAdCAM-1的低水平與其腸道微生物群失調(diào)以及患者不良的臨床結(jié)局相關(guān)。因此調(diào)控癌癥患者體內(nèi)或腸道中MAdCAM-1水平有望改善免疫療法在這類癌癥患者的療效。
靶點：α2-AR
應用：改善腫瘤免疫療法
期刊/PMID：《自然》/ 37286594
發(fā)現(xiàn)：免疫檢查點阻斷療法作為單藥治療癌癥患者的效果通常不理想，因此常需要通過與其他化合物作為組合療法來使用，這些化合物能夠降低腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制?？茖W家發(fā)現(xiàn)，α2-腎上腺素能受體（α2-AR）激動劑作為單藥治療時，在多種免疫活性腫瘤模型（包括ICB耐藥模型）中具有非常強的抗腫瘤活性，但在免疫缺陷模型中則沒有。當科學家使用α2-AR拮抗劑或敲除小鼠的Adra2a基因（編碼α2a-AR）時，α2-AR激動劑的抗腫瘤作用會被逆轉(zhuǎn)，顯示激動劑靶向宿主細胞而非腫瘤細胞。此外，接受治療的小鼠腫瘤中浸潤的T淋巴細胞增加，髓系抑制細胞則凋亡、減少。單細胞RNA測序分析發(fā)現(xiàn)巨噬細胞和T細胞中的先天和適應性免疫反應通路產(chǎn)生上調(diào)。在Adra2a敲除小鼠中的研究顯示，激動劑直接作用于巨噬細胞，增加其活化T淋巴細胞的能力。因此靶向α2-AR的激動劑或可提高癌癥免疫治療的臨床療效。
靶點：MBOAT1/2
應用：乳腺癌/前列腺癌
期刊/PMID：《細胞》/ 37267948
發(fā)現(xiàn)：鐵死亡（ferroptosis）是由鐵依賴性磷脂過氧化作用所驅(qū)動的細胞死亡過程，與多種疾病有關(guān)。抑制鐵死亡主要有兩種監(jiān)測機制：一種由催化磷脂過氧化物還原的谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）介導，另一種由產(chǎn)生具有自由基捕獲抗氧化活性代謝物的酶（如FSP1）介導。在這項研究中，科學家通過全基因組CRISPR篩選與后續(xù)機制研究發(fā)現(xiàn)，磷脂修飾酶MBOAT1和MBOAT2是鐵死亡的抑制因子。MBOAT1/2通過重塑細胞磷脂譜來抑制鐵死亡，且其鐵死亡監(jiān)測功能獨立于GPX4或FSP1。MBOAT1和MBOAT2分別受雌激素受體（ER）和雄激素受體（AR）控制轉(zhuǎn)錄上調(diào)?？茖W家發(fā)現(xiàn)ER或AR拮抗劑加上誘導鐵死亡的組合療法可顯著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌的生長，即使腫瘤對單藥激素治療具耐藥性亦然。
靶點：ALPL-1
應用：骨肉瘤（CAR-T療法靶點）
期刊/PMID：Nature Communications / 37291203
發(fā)現(xiàn)：骨肉瘤（OS）多發(fā)生與兒童和年輕成人中，其中轉(zhuǎn)移性和復發(fā)性腫瘤患者的結(jié)局較差。由于腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和潛在靶向蛋白的大量脫靶表達，與其他癌癥類型相較，免疫治療對于OS患者的療效有限。在此研究中，科學家開發(fā)了靶向一種堿性磷酸酶亞型ALPL-1的嵌合抗原受體（CAR）T細胞。ALPL-1在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性OS中皆具高度且具特異性地表達。實驗證實，這類CAR-T細胞可在體外，以及原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性OS的原位小鼠模型中，有效介導對ALPL陽性細胞的細胞毒性，并且對造血干細胞或健康組織不產(chǎn)生不在預期中的毒性。
靶點：VANGL2
應用：病毒性傳染病
期刊/PMID：Science Advances / 37352355
發(fā)現(xiàn)：嚴格控制1型干擾素（IFN-I）信號是對抗病毒感染產(chǎn)生強效先天性免疫應答的關(guān)鍵，然而其潛在的分子機制仍不明確?？茖W家發(fā)現(xiàn)在水泡性口炎病毒（VSV）感染過程中，VANGL2蛋白為一IFN誘導的負反饋調(diào)節(jié)因子，可抑制IFN-I信號。小鼠髓樣細胞VANGL2的特異性缺失會增強抵抗VSV感染的IFN-I信號，提升小鼠存活率。這些發(fā)現(xiàn)顯示靶向VANGL2可能是治療病毒感染性疾病的潛在臨床靶點。
靶點：MAP1B
應用：脆性X綜合征（FXS）/自閉癥譜系障礙（ASD）
期刊/PMID：Nature Communications / 37365192
發(fā)現(xiàn)：在此篇研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)脆性X信使核糖核蛋白1蛋白（FMRP）的缺乏會導致發(fā)育中的人和非人靈長類皮層神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白1B（MAP1B）升高。當健康人類神經(jīng)元中MAP1B基因的激活或自閉癥譜系障礙（ASD）患者神經(jīng)元中MAP1B基因的三倍化，皆會抑制個體的形態(tài)和生理成熟。實驗顯示，成年雄性小鼠前額葉皮質(zhì)興奮性神經(jīng)元Map1b的激活會損害其社會行為能力。當敲除MAP1B基因時，可逆轉(zhuǎn)離體ASD和FXS患者人腦組織中，因缺乏FMRP而導致的神經(jīng)元缺陷。因此靶向MAP1B可能是治療FXS和ASD患者的潛在靶點。
靶點：USP25
應用：肝損傷
期刊/PMID：Nature Communications / 37339955
發(fā)現(xiàn)：核因子紅系2相關(guān)因子2（NRF2）是一種負責啟動抗氧化基因表達程序，以對抗氧化應激反應的轉(zhuǎn)錄因子。在非應激條件下，CUL3 E3泛素連接酶的接頭蛋白KEAP1介導NRF2的泛素化和降解。研究人員發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP25可直接與KEAP1結(jié)合，阻止KEAP1自身的泛素化和降解。在沒有Usp25或去泛素化酶被抑制的情況下，KEAP1的表達下調(diào)，進而使得NRF2水平保持穩(wěn)定，使細胞更容易對氧化應激作出反應。在對乙酰氨基酚（APAP）過量誘導的氧化性肝損傷雄性小鼠模型中，無論是在遺傳學還是藥理學上抑制Usp25，都大大降低小鼠的肝損傷，進而降低致死劑量APAP導致的死亡。
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