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  中山大學發(fā)現(xiàn)乳腺癌曲妥珠單抗耐藥性的調(diào)控新機制
  
  2023-07-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，中山大學研究人員在期刊《Journal of Clinical Investigation》上發(fā)表了題為“Inhibition of DPAGT1 suppresses HER2 shedding and trastuzumab resistance in human breast cancer”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)抑制DPAGT1可抑制人乳腺癌中HER2的脫落和曲妥珠單抗耐藥性。在曲妥珠單抗治療后，膜結(jié)合的DPAGT1蛋白通過小泡途徑內(nèi)吞并逆行轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，DPAGT1誘導脫落酶- ADAM金屬肽酶結(jié)構(gòu)域10 (ADAM10)的N-糖基化，以確保其表達、成熟和激活。
  
  研究背景
  
  人表皮生長因子受體2陽性(HER2+)乳腺癌是指HER2(也稱為ERBB2)過表達和/或擴增的乳腺癌腫瘤，占所有乳腺癌病例的20%-30%。值得注意的是，HER2+乳腺癌的特點是HER2信號的持續(xù)激活，這已經(jīng)成功地利用單克隆抗體(如曲妥珠單抗)進行選擇性靶向治療。臨床上，曲妥珠單抗治療在HER2+乳腺癌患者中獲得顯著的生存益處。然而，大約15%的早期HER2+乳腺癌患者在輔助曲妥珠單抗治療后復發(fā)，晚期HER2+乳腺癌患者接受基于曲妥珠單抗的姑息治療將不可避免地在大約12個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展。此外，單藥曲妥珠單抗的客觀緩解率僅為12%-34%。
  
  胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)脫落誘導蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的蛋白水解裂解，在調(diào)節(jié)多種細胞表面受體的活性中起重要作用，包括細胞因子受體-腫瘤壞死因子受體1 (TNFR1)和白細胞介素6受體(IL6R) -缺口受體、轉(zhuǎn)化生長因子β (TGFβ)受體和受體酪氨酸激酶(RTK) -HER2, HER4，血管內(nèi)皮生長因子受體2 (VEGFR2)和MET原癌基因，受體酪氨酸激酶(c-MET)。近期，跨膜受體ECD脫落的失調(diào)被報道有助于腫瘤進展和耐藥。特別是，HER2受體的脫落導致可溶性HER2- ecd的釋放，其中包含曲妥珠單抗識別表位，但保留膜相關(guān)的致癌p95HER2片段。重要的是，腫瘤細胞中的p95HER2片段發(fā)揮更高的酪氨酸激酶活性，促進癌細胞生長和存活，這在很大程度上有助于曲妥珠單抗耐藥。在幾種HER2過表達的癌癥中發(fā)現(xiàn)了HER2的脫落，包括乳腺癌、胃癌和子宮漿液性癌。高達30%的HER2+乳腺癌患者腫瘤p95HER2或血清HER2- ecd升高，這與曲妥珠單抗反應減弱和預后不良有關(guān)。然而，HER2脫落的機制在很大程度上仍然是個謎。因此，確定參與HER2脫落的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子可能為預防或克服曲妥珠單抗耐藥開辟新的途徑。
  
  研究過程
  
  在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DPAGT1上調(diào)與HER2+乳腺癌患者曲妥珠單抗治療反應差和預后差相關(guān)。研究人員進一步證明了DPAGT1在調(diào)節(jié)HER2脫落和HER2信號持續(xù)激活中的關(guān)鍵作用，從而導致曲妥珠單抗耐藥。重要的是，使用SHRNA介導的下調(diào)或抑制劑介導的失活靶向DPAGT1可顯著逆轉(zhuǎn)HER2+乳腺癌腫瘤中的曲妥珠單抗耐藥。因此，這些結(jié)果表明DPAGT1可能是抗曲妥珠單抗耐藥的潛在治療靶點。
  
  在本研究中，數(shù)據(jù)表明，上調(diào)糖基轉(zhuǎn)移酶DPAGT1，誘導ER中ADAM10的n -糖基化，以酶依賴性方式促進HER2脫落和曲妥珠單抗耐藥。重要的是，dpagt1介導的n -糖基化促進了ADAM10脫落酶的穩(wěn)定和成熟，從而維持了高水平的HER2脫落。因此，這些發(fā)現(xiàn)為n -糖基化在HER2脫落和曲妥珠單抗耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用提供了重要證據(jù)。
  
  在本研究中，篩選了來自血清HER2- ecd水平高且對曲妥珠單抗反應差的患者的活檢，以確定HER2脫落和曲妥珠單抗耐藥的內(nèi)在啟動子。正如預期的那樣，HER2+乳腺癌細胞和DPAGT1過表達的腫瘤顯示出更高水平的HER2脫落，并且對曲妥珠單抗具有難治性。DPAGT1在原發(fā)性HER2+乳腺腫瘤中的高表達與患者預后不良相關(guān)，表明DPAGT1本質(zhì)上促進了曲妥珠單抗耐藥。值得注意的是，曲妥珠單抗可以抑制HER2的脫落，這表明可能需要一種適應性機制來維持高水平的HER2脫落以產(chǎn)生耐藥性。
  
  在本研究中，TM作為一種有效的糖基化抑制劑，被用于抑制DPAGT1活性。雖然幾十年前就報道了TM在多種癌癥中的抗癌作用，但TM治療對幾種正常細胞(如神經(jīng)元和造血細胞)也顯示出嚴重的毒性，這阻礙了其臨床應用。值得注意的是，多個實驗室正在努力開發(fā)具有低毒性和強腫瘤殺傷活性的TM類似物。重要的是，低濃度的APPB已經(jīng)在多種實體腫瘤中表現(xiàn)出選擇性抑制作用，對正常細胞的毒性有限，并且CPPB單獨治療可以抑制癌細胞的遷移，并在胰腺癌中顯示出與化療的協(xié)同作用。值得注意的是，APPB和CPPB在體內(nèi)均表現(xiàn)出可耐受的溶血活性。因此，進一步探索APPB、CPPB或其他TM衍生類似物在曲妥珠單抗耐藥HER2+乳腺癌中的抗癌作用是有必要的。
  
  DPAGT1在HER2+乳腺癌中誘導HER2脫落和曲妥珠單抗耐藥的機制
  
  研究意義
  
  TCGA數(shù)據(jù)分析顯示，DPAGT1在多種HER2過表達的人類癌癥中表達增加。進一步研究靶向DPAGT1對HER2+癌癥類型HER2脫落和曲妥珠單抗耐藥的影響具有重要意義，這可能是治療曲妥珠單抗耐藥HER2+癌癥的一種有希望的策略。
  
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