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  復(fù)旦大學(xué)呂鳴芳/唐建國/張文宏發(fā)現(xiàn)肺的免疫防御新機制
  
  2023-08-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，復(fù)旦大學(xué)呂鳴芳、唐建國及張文宏共同在著名期刊《PLOS Pathogens》上發(fā)表了題為“Acyloxyacyl hydrolase promotes pulmonary defense by preventing alveolar macrophage tolerance”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏?；人崴饷福ˋOAH）的小鼠中，AMs更有可能產(chǎn)生耐受性。AOAH是降解和滅活LPS的宿主脂肪酶，與Aoah+/+ AMs（攜帶AOAH的肺泡巨噬細胞）相比，Aoah-/- AMs（缺乏AOAH的肺泡巨噬細胞）對LPS刺激的反應(yīng)較弱，吞噬作用較弱。在氣道的先天刺激下，Aoah-/-小鼠上皮細胞和巨噬細胞來源的趨化因子/細胞因子的產(chǎn)生減少。
  
  研究背景
  
  肺泡巨噬細胞(AM)位于氣液界面，是宿主抵御吸入病原體的第一線。AM除了直接吞噬和殺滅微生物外，還通過分泌炎性細胞因子和趨化因子招募中性粒細胞來清除病原體。缺乏肺泡巨噬細胞或肺泡巨噬細胞反應(yīng)低下的小鼠，中性粒細胞募集減少，無法控制肺部感染。
  
  巨噬細胞對低劑量的微生物相關(guān)分子模式(MAMP)產(chǎn)生反應(yīng)后，它們通常對后續(xù)的MAMP刺激產(chǎn)生低反應(yīng)。這種現(xiàn)象通常被稱為“耐受”，被認為可以保護宿主免受過度或長期炎癥造成的損害，但炎癥反應(yīng)性的降低可能會增加繼發(fā)性感染的易感性。膿毒癥大鼠肺泡巨噬細胞對離體LPS刺激反應(yīng)減弱，吞噬和殺菌能力下降，更易發(fā)生肺部感染。值得注意的是，在呼吸道流感病毒感染消退后，AM在幾個月的時間內(nèi)仍然保持耐受，在MAMP再次刺激下，NF- κ B的激活和趨化因子的產(chǎn)生減少。在二次細菌攻擊后，感染后小鼠的肺內(nèi)中性粒細胞募集減少，細菌負荷顯著增加，這表明AM衍生的趨化因子和中性粒細胞募集在肺防御中是不可或缺的。
  
  乙酰氧?；饷?AOAH)是一種宿主脂肪酶，通過從脂質(zhì)a部分去除二級脂肪?；渷頊缁頛PS。雖然有許多機制可以抑制體內(nèi)的LPS刺激，但AOAH是組織中解毒LPS所必需的。重要的是，AOAH縮短了內(nèi)毒素耐受的持續(xù)時間。持續(xù)的LPS刺激使巨噬細胞處于耐受狀態(tài)，需要通過AOAH使LPS去?；瘉砘謴?fù)巨噬細胞的穩(wěn)態(tài)。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員之前發(fā)現(xiàn)，AOAH是防止lps暴露小鼠腹膜巨噬細胞長期內(nèi)毒素耐受所必需的。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)AOAH還可能通過降低腸道中生物活性LPS的豐度而使肺泡巨噬細胞(AMs)增敏。
  
  研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，來自遠端皮下注射部位的循環(huán)LPS或直腸內(nèi)注射LPS可以耐受AM，而減少結(jié)腸共生革蘭氏陰性菌的抗生素治療可以阻止小鼠對AM的耐受。重要的是，TLR4感知是Aoah -/- AM維持耐受所必需的。研究人員得出的結(jié)論是，AOAH通過脫酰基化腸道內(nèi)共生的LPS，阻止AM耐受，從而增加對肺部感染的抵抗力。
  
  在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)當Aoah -/-小鼠腸道中生物活性LPS含量升高時，AM會產(chǎn)生耐受性。之前，研究人員發(fā)現(xiàn)Aoah -/-小鼠肺上皮細胞也被腸源性LPS脫敏。由于肺上皮細胞對肺部固有免疫的形成至關(guān)重要，上皮細胞和肺泡巨噬細胞的脫敏可能會增加肺部感染的易感性。
  
  研究人員還發(fā)現(xiàn)Aoah -/-小鼠的糞便中含有比野生型小鼠更多的生物活性LPS。AOAH mRNA在小腸和大腸中表達，主要在巨噬細胞和樹突狀細胞中表達，這兩種細胞都可以吸收革蘭氏陰性菌或脂多糖，并對脂多糖進行脫?；?。AOAH也可能被非AOAH產(chǎn)生細胞分泌和吸收，并使LPS去乙?；４送?，胞外AOAH可能作用于腸腔內(nèi)的LPS。
  
  先前，研究人員發(fā)現(xiàn)，在LPS腹腔注射后，耐受Aoah -/-的腹腔巨噬細胞增加了TLR信號負調(diào)節(jié)因子IRAK-M的表達，而Aoah -/-小鼠肺上皮細胞誘導(dǎo)了另一種負調(diào)節(jié)因子A20的表達。本研究發(fā)現(xiàn)，LPS刺激前后，Aoah -/- am中SOCS-1表達上調(diào)，而IRAK-M、A20和SHIP表達不變。SOCS-1負調(diào)控TLR信號，并負責(zé)內(nèi)毒素耐受。與研究結(jié)果一致，Aoah -/- AMs在LPS再刺激下增加了SOCS-1的表達并減少了糖酵解。
  
  由于AMs是抵抗空氣傳播病原體的第一道防線，并且可以在較小干擾下獲得用于研究，因此研究人員主要關(guān)注這些細胞，而沒有研究其他可能參與肺宿主防御的細胞。
  
  在之前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)AOAH通過滅活吸入的LPS或進入肺內(nèi)的革蘭陰性菌產(chǎn)生的LPS來促進急性肺損傷的恢復(fù)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過去乙?；c道共生脂多糖，AOAH可使肺上皮細胞對過敏原刺激敏感。在此，研究人員提供了證據(jù)表明，該酶通過去?；c道內(nèi)的LPS，也為肺泡巨噬細胞進行肺部抗菌防御做好準備。因此，這種高度保守的酶通過降解內(nèi)源性和外源性到達肺的LPS來調(diào)節(jié)肺黏膜免疫。
  
  AOAH小鼠肺部更容易感染銅綠假單胞菌（摘自PLOS Pathogens ）
  
  研究意義
  
  總得來說，AOAH在一定程度上通過滅活腸道中的LPS來調(diào)節(jié)肺粘膜免疫。該研究揭示了一種以前未被重視的機制，即通過腸—肺軸調(diào)節(jié)肺免疫防御。
  
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