重啟癌細(xì)胞凋亡的新分子，有望治療大約50%的癌癥
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的方法，這種方法對(duì)大約50%的癌癥有效。他們描述了一類名為轉(zhuǎn)錄/表觀遺傳鄰近化學(xué)誘導(dǎo)劑（transcriptional/epigenetic CIP, TCIP）的新分子，這類分子可以借助癌細(xì)胞內(nèi)癌癥生長(zhǎng)基因的表達(dá)激活細(xì)胞凋亡。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月26日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Rewiring cancer drivers to activate apoptosis”。
這些作者設(shè)計(jì)了能將特定轉(zhuǎn)錄抑制劑（transcriptional suppressor）與轉(zhuǎn)錄激活劑（transcription activator）結(jié)合在一起的小分子。他們構(gòu)建的有效的分子是TCIP1，它通過(guò)將結(jié)合BCL6的小分子與結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活劑BRD4的小分子連接起來(lái)而發(fā)揮作用。
癌細(xì)胞之所以會(huì)癌變，其中一個(gè)原因是它們無(wú)視周圍健康組織發(fā)出的停止生長(zhǎng)、啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的信號(hào)。這種細(xì)胞凋亡途徑仍然存在，但在某些類型的癌癥中被主動(dòng)阻斷：轉(zhuǎn)錄因子BCL6與凋亡基因的啟動(dòng)子結(jié)合，并通過(guò)表觀遺傳機(jī)制抑制它們的表達(dá)。
這些作者將結(jié)合 BCL6 的小分子與結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活劑 BRD4 的分子連接起來(lái)，開發(fā)出了 TCIP。轉(zhuǎn)錄激活劑（如 BRD4）在癌細(xì)胞中的正?；钚允谴龠M(jìn)癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)和增殖。當(dāng)與 BCL6 連接在一起時(shí)，BRD4 將激活 BCL6 所結(jié)合的任何東西，激活癌細(xì)胞試圖用 BCL6 抑制的任何基因表達(dá)，包括凋亡基因。
TCIP1 成功殺死了大 B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系，包括化療耐藥的 TP53 突變系，并表現(xiàn)出細(xì)胞特異性和組織特異性效應(yīng)。細(xì)胞凋亡的激活到細(xì)胞死亡只需 72 小時(shí)。
BCL6 對(duì)淋巴系統(tǒng)至關(guān)重要，沒有 BCL6 基因的小鼠會(huì)因復(fù)雜的炎癥反應(yīng)而死亡。BRD4 在許多過(guò)程中都與基因組功能和穩(wěn)定性密切相關(guān)。這項(xiàng)新的研究解決了人們對(duì)利用這些重要基因表達(dá)及其如何影響脫靶健康組織的擔(dān)憂。
TCIP1 以一種環(huán)境特異性的方式發(fā)揮作用，需要同時(shí)存在 BRD4 和 BCL6 的表達(dá)，才能與它們結(jié)合，并在僅占BCL6總分子的一小部分的濃度下起作用。
在小鼠模型中，這些作者發(fā)現(xiàn) TCIP對(duì)缺乏 BCL6 的細(xì)胞無(wú)毒性。沒有 BCL6 的三陰性乳腺癌細(xì)胞系不受 他們?cè)O(shè)計(jì)的TCIP的影響。
TCIP1在脾臟中誘導(dǎo)了巨大的轉(zhuǎn)錄組變化，特別是FOXO3基因的上調(diào)，這反映了靶癌細(xì)胞中的活性。盡管脾臟的轉(zhuǎn)錄組發(fā)生了顯著變化，但 TCIP1 的耐受性很好，沒有不良反應(yīng)，小鼠體重沒有明顯差異，也沒有出現(xiàn)炎癥浸潤(rùn)或細(xì)胞凋亡等明顯異常。
圖片來(lái)自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06348-2
TCIP 僅通過(guò)將每個(gè)細(xì)胞中的部分癌癥驅(qū)動(dòng)分子重新連接在一起來(lái)產(chǎn)生作用。在這項(xiàng)新研究中使用的劑量濃度下，TCIP1能使BCL6位點(diǎn)的BRD4升高1.5倍，對(duì)其他位點(diǎn)的常規(guī)活性幾乎沒有干擾，同時(shí)還能在癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的基因激活和細(xì)胞殺傷作用。這表明TCIP可能能夠被開發(fā)成一種治療藥物，但還需要更多的研究來(lái)證明它們的安全性。
這些作者認(rèn)為，小分子 TCIP對(duì)基因的激活作用可能會(huì)應(yīng)用于生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的許多其他領(lǐng)域。例如，TCIP可能經(jīng)設(shè)計(jì)后用于激活衰老細(xì)胞的死亡途徑，激活治療基因或單倍不足的基因的表達(dá)，激活人類免疫療法中新抗原的表達(dá)，或調(diào)節(jié)細(xì)胞或生物中的基因表達(dá)以便用于合成生物學(xué)應(yīng)用。
雖然在開發(fā)的早期階段很難評(píng)估一種新方法的治療潛力，但這種方法顯然具有創(chuàng)新性，在各種病理學(xué)中都很容易獲得和使用。
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