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  南京醫(yī)科大學/南京大學/復旦大學發(fā)現(xiàn)鐵死亡抵抗新機制揭示腫瘤治療新策略
  
  2023-08-10 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，南京醫(yī)科大學/南京大學/復旦大學研究人員在期刊《 Cell Reports》發(fā)表了題為“HIF-1α drives resistance to ferroptosis in solid tumors by promoting lactate production and activating SLC1A1”的研究論文。本研究確定了缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）是缺氧條件下實體腫瘤鐵死亡抵抗的主要驅動因子，其通過調節(jié)糖酵解和谷氨酸代謝共同促進腫瘤細胞鐵死亡抵抗。本研究還進一步確定了 HIF-1α 抑制劑和鐵死亡誘導劑（FIN）聯(lián)合治療可作為一種新的有效的實體腫瘤治療策略。
  
  研究背景
  
  鐵死亡是一種不同于細胞凋亡、細胞壞死和自噬的新型鐵依賴性程序性細胞死亡類型。在鐵死亡中，二價鐵或酯氧化酶催化細胞膜上大量存在的不飽和脂肪酸氧化，誘導脂質過氧化，從而誘導細胞死亡。SLC7A11-GPX4軸作為鐵死亡抵抗中重要的系統(tǒng)，已被廣泛表征。谷胱甘肽過氧化物酶4 (GSH peroxidase 4, GPX4)是一種谷胱甘肽過氧化物酶，利用谷胱甘肽解毒脂質過氧化物，抑制鐵死亡。
  
  鑒于腫瘤細胞異常血管化與高氧消耗之間的不平衡導致實體腫瘤微環(huán)境(TME)中廣泛存在缺氧，缺氧緊密調節(jié)腫瘤細胞凋亡、化療耐藥、侵襲、免疫逃逸等諸多方面的生物學功能。為了在缺氧條件下存活和增殖，腫瘤細胞必須迅速經歷從氧化磷酸化到糖酵解的代謝轉換，以維持缺氧條件下的氧化還原穩(wěn)態(tài)。鑒于TME缺氧與腫瘤細胞存活之間的相關性，一些開創(chuàng)性的研究已經研究了缺氧對鐵死亡的調節(jié)。然而，盡管這些研究通過鐵代謝的改變成功地將鐵死亡與缺氧聯(lián)系起來，但缺氧誘導因子、糖酵解和谷氨酸代謝在腫瘤細胞耐鐵死亡中的調節(jié)作用尚未完全明確。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員證明了HIF-1α是乏氧下實體腫瘤鐵死亡抵抗的主要驅動因素。機制研究進一步提示，HIF-1α通過兩條途徑促進腫瘤鐵死亡抵抗:(1)誘導細胞代謝向糖酵解轉變，導致大量乳酸的產生;(2)上調SLC1A1表達，調節(jié)谷氨酸代謝。
  
  研究人員在鐵蛋白缺失細胞和KO細胞中檢測了缺氧驅動的鐵衰亡抵抗，并且在缺氧條件下仍然觀察到對鐵衰亡的抵抗，這表明存在與鐵代謝平行的缺氧驅動鐵衰亡抵抗機制。
  
  為了確定HIF-1α和HIF-2α在缺氧驅動的鐵死亡抵抗中的作用，研究人員制造了HIF-1α/HIF-2α單個KO和DKO細胞。與先前的研究一致，研究人員發(fā)現(xiàn)HIF-2α確實賦予腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性。
  
  有研究表明，乳酸具有抑制癌細胞鐵死亡的作用。然而，乳酸鹽的作用僅在正常缺氧條件下進行了研究。研究結果表明，乳酸對低氧條件下小鼠的抗鐵死亡作用明顯強于正常氧條件下小鼠。研究人員通過調節(jié)腫瘤細胞中乳酸生成促進酶LDHA/B的表達來改變乳酸水平，并檢測了缺氧條件下腫瘤細胞對鐵死亡的抵抗力的相關增減。通過基因KO模型，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中乳酸介導的鐵死亡抗性不依賴于經典的介導鐵死亡抗性的SLC7A11和FSP1系統(tǒng)。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)高水平的乳酸會造成酸性環(huán)境。與HCl所創(chuàng)造的環(huán)境相反，乳酸誘導的酸性環(huán)境促進了對鐵死亡的抵抗力。因此，研究結果表明，乳酸的產生，特別是通過乳酸誘導的酸性微環(huán)境，是HIF -1α驅動的腫瘤細胞在缺氧條件下抵抗鐵死亡的獨立機制。
  
  SLC7A11-GPX4軸和FSP1-ubiquinol軸是兩個眾所周知的抑制鐵死亡的系統(tǒng)。為了確定這些經典系統(tǒng)是否參與了缺氧驅動的鐵死亡抵抗，研究人員在slc7a11和fsp1敲除的腫瘤細胞中檢測了缺氧誘導的鐵死亡抵抗。與之前的研究一致，去除SLC7A11或FSP1并不影響基線細胞活力，但可有效誘導細胞對rsl3誘導的鐵死亡的敏感性。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)SLC1A1，一個膜谷氨酸轉運體，通過將細胞外的谷氨酸回收到細胞中來驅動slc7a11介導的胱氨酸攝取，可能參與了在缺氧條件下增強胱氨酸攝取。研究結果表明，HIF-1α作為轉錄因子促進SLC1A1的上調，促進胱氨酸的攝取。也就是說，研究人員發(fā)現(xiàn)SLC1A1是一種新型的促進鐵死亡抵抗的分子，其機制依賴于經典的谷氨酸-胱氨酸交換軸。
  
  HIF-1α通過上調谷氨酸轉運體SLC1A1促進slc7a11介導的胱氨酸攝取
  
  研究證實，電離輻射(IR)可誘導癌細胞發(fā)生鐵死亡，提示缺氧驅動的鐵死亡抵抗可能是腫瘤對放療抵抗的一個因素。此外，細胞毒性CD8+ T細胞在免疫治療過程中誘導腫瘤細胞鐵死亡，支持誘導腫瘤細胞鐵死亡是實體瘤的有效治療策略的觀點。研究人員使用PDX和CDX模型進行的臨床前研究表明，HIF-1α抑制劑地高辛使腫瘤細胞對FIN SAS敏感。與這一發(fā)現(xiàn)一致，地高辛與SAS聯(lián)合治療對腫瘤生長的抑制效果優(yōu)于單獨使用任何一種藥物或臨床常用的治療藥物。
  
  研究意義
  
  綜上，研究人員證實實體腫瘤中缺氧微環(huán)境是導致鐵死亡抵抗的主要因素，而缺氧誘導因子 HIF-1α 是其主驅動器。HIF-1α 抑制劑聯(lián)合鐵死亡誘導劑可成為實體腫瘤治療的新策略。這些發(fā)現(xiàn)不僅闡明缺氧誘導實體腫瘤鐵死亡抵抗的分子機制，同時為實體腫瘤的治療提供新的理論和策略。
  
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