新研究揭示胰腺癌免疫抑制微環(huán)境形成機(jī)制
免疫治療已被證實可在多種實體腫瘤中獲得明顯療效。然而，對于有“癌中之王”稱號的胰腺癌，免疫治療一直療效不佳。近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院院長教授虞先濬、胰腺外科副教授施思團(tuán)隊發(fā)布一項研究，發(fā)現(xiàn)富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在胰腺癌免疫抑制微環(huán)境塑造中的關(guān)鍵作用，填補(bǔ)了胰腺癌免疫抑制微環(huán)境研究領(lǐng)域的空白，為胰腺癌患者精準(zhǔn)免疫治療提供了理論依據(jù)。
該研究表明，CRIP1可以促進(jìn)骨髓來源的抑制性細(xì)胞激活?；谠摍C(jī)制，研究團(tuán)隊使用一種抑制劑增強(qiáng)高表達(dá)CRIP1胰腺癌的免疫治療療效，并證實對胰腺癌患者精準(zhǔn)免疫治療的理論可行性。相關(guān)成果在《胃腸病》在線發(fā)表。
虞先濬在做手術(shù)。受訪者供圖
“免疫微環(huán)境”成突破口
胰腺導(dǎo)管腺癌是胰腺癌的主要類型，約占胰腺癌的90%。因惡性程度高，治療效果差，胰腺導(dǎo)管腺癌一直是惡性程度較高的腫瘤之一。
近年來，外科手術(shù)技術(shù)和綜合治療水平的迅速發(fā)展，并未給胰腺導(dǎo)管腺癌患者的預(yù)后帶來明顯改善。其中，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在很多實體腫瘤中都顯示出明顯療效，但胰腺導(dǎo)管腺癌治療效果一直不理想。
是什么原因?qū)е乱认賹?dǎo)管腺癌患者無法從免疫治療中獲益？既往研究表明，胰腺導(dǎo)管腺癌腫瘤細(xì)胞有高度異質(zhì)性，具有導(dǎo)致免疫逃避的固有特性，其通過遺傳改變及下游途徑與其他細(xì)胞發(fā)生交互，在免疫抑制性微環(huán)境的塑造中發(fā)揮著巨大作用，很有可能是導(dǎo)致免疫治療效果不佳的“元兇”。因此，探索腫瘤細(xì)胞在胰腺導(dǎo)管腺癌免疫微環(huán)境塑造中的作用機(jī)制。因此，尋找改善腫瘤微環(huán)境的方案，篩選能從免疫治療中獲益的人群，對胰腺導(dǎo)管腺癌患者的精準(zhǔn)治療非常關(guān)鍵。
發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵“鑰匙”
如何才能有效發(fā)現(xiàn)激活胰腺癌免疫應(yīng)答的關(guān)鍵“鑰匙”？虞先濬教授、施思副教授團(tuán)隊通過組織質(zhì)譜成像系統(tǒng)、RNA測序、細(xì)胞質(zhì)譜流式分析和多重免疫組化熒光染色的方法，展開對胰腺導(dǎo)管腺癌免疫抑制微環(huán)境的研究。
前期研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常胰腺組織，CRIP1在腫瘤組織中的表達(dá)顯著增加，并且與免疫細(xì)胞在胰腺癌中的浸潤密切相關(guān)。在CRIP1表達(dá)水平較高的胰腺導(dǎo)管腺癌組織中，骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSC）的浸潤水平較高，而另一些細(xì)胞則浸潤水平較低。除此之外，T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)和免疫抑制狀態(tài)更加普遍。在機(jī)制上，CRIP1與結(jié)合物通過輸入蛋白依賴的方式促進(jìn)其核易位，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄功能并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌趨化因子，從而有助于腫瘤組織內(nèi)MDSC的浸潤。
揭示形成機(jī)制
在進(jìn)一步的動物實驗中，小鼠胰腺原位移植腫瘤模型的實驗結(jié)果表明，CRIP1可以促進(jìn)MDSC在腫瘤中的浸潤，通過介導(dǎo)誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的形成，并抑制一種T細(xì)胞的浸潤和抗腫瘤免疫的激活。
實驗過程中，通過小鼠胰腺原位移植瘤模型來探索免疫藥物聯(lián)用改善腫瘤微環(huán)境的方案，在過表達(dá)CRIP1的移植瘤中，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞向腫瘤的浸潤，明顯減緩了小鼠的腫瘤生長。同時，在過表達(dá)CRIP1的胰腺原位移植瘤中，抑制劑聯(lián)合治療可有效激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。
“該研究針對胰腺癌患者治療效果不佳的困境，通過一系列研究，發(fā)現(xiàn)CRIP1在胰腺癌免疫抑制微環(huán)境塑造中的關(guān)鍵作用?！庇菹葹F介紹說，“這為臨床上抗體和抑制劑聯(lián)用提供了理論依據(jù)，讓胰腺癌患者從免疫治療中獲益成為可能?！?/span>
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