老藥新用降血糖!這些降壓藥物也能顯著改善糖尿病治療
識別現有藥物療法的新用途有可能識別出對合并癥具有血糖控制額外益處的治療方法,同時也提供了一種快速、低成本的藥物(再)發(fā)現方法。
近日,國外研究團隊發(fā)布的研究證明了鈣通道阻滯劑(CCB)是用于治療2型糖尿病的良好靶點。與傳統糖尿病藥物相比,該藥物對血糖指數的降低幅度較低。研究結果對于糖尿病前期和高血壓患者可能特別重要,與其他抗高血壓療法相比,優(yōu)先使用CCB控制血壓可能對血糖控制產生額外影響。研究人員還觀察到另一種抗高血壓藥(ACE抑制劑)組的血糖指數降低。
研究背景
據估計,全球有4.63億人被診斷為糖尿病,到2045年,這一數字預計將達到7億。這些病例數量的增加主要是由于2型糖尿病(T2D)病例,這是常見的疾病形式2型糖尿病的主要合并癥包括心臟病、外周動脈疾病、卒中、眼病、腎臟疾病和神經病變。
通過確定目前已被批準用于疾病的其他適應證的藥物,藥物再利用提供了一種高效、符合成本效益的方法,以增加治療選擇。這方面的一個例子是乙酰水楊酸,1899年以鎮(zhèn)痛藥阿司匹林的形式上市,之后發(fā)現乙酰水楊酸既能抑制血小板聚集,又能降低血糖?;蚪M學和轉錄組學等高通量技術的進步支持開發(fā)用于藥物再利用和識別可能的藥物不良事件的新計算方法。這些技術利用了人類疾病基因高度可用于藥物的特性,這可能與衍生藥物適用范圍之外的疾病有關。
在歷史上,偶然發(fā)現(通常是患者因其他疾病接受治療時的臨床觀察結果)推動了藥物的重新使用。然而,來自真實世界觀察的結果易受偏倚影響,如指征混雜、反向因果關系和選擇性數據缺失。孟德爾隨機化(MR)有可能克服觀察性流行病學的一些局限性。在此,研究人員提出了一種計算藥物再利用的方法,通過1)將計算方法應用于全基因組關聯研究(GWAS)的結果,2)利用退伍軍人事務部(Department of Veterans Affairs, VA)公司數據倉庫和范德比爾特大學醫(yī)學中心(Vanderbilt University Medical Center)的合成衍生物(VUMC SD)的偶然臨床觀察,在電子健康記錄(EHR)中進行觀察性自身對照病例系列研究,評估這些候選藥物。3)在MR分析中,使用S-PrediXcan替代候選藥物暴露作為治療基因靶點的預測表達。
研究方法
基于基因的藥物發(fā)現
如前所述,我們利用較大的T2D多種族GWAS(包括超過140萬參與者)的匯總統計量估算了各基因的遺傳預測基因表達(GPGE),并使用s-PrediXcan進行了全轉錄組關聯研究(TWAS)。然而,之前已經描述了結果和相關方法。我們將簡要介紹之前的工作。T2D GWAS包括228,499例病例和1,178,783例對照。薈萃分析包括來自全球42項個體研究的匯總統計數據,這些研究包括非洲裔美國人、歐洲人、西班牙語裔以及南亞和東亞血統的患者。
研究設計
研究成果
研究人員證明了鈣通道阻滯劑是用于治療2型糖尿病的良好靶點。與傳統糖尿病藥物相比,該藥物對血糖指數的降低幅度較低。研究結果對于糖尿病前期和高血壓患者可能特別重要,與其他抗高血壓療法相比,優(yōu)先使用CCB控制血壓可能對血糖控制產生額外影響。研究人員還觀察到另一種抗高血壓藥(ACE抑制劑)組的血糖指數降低。
大約一半的實驗ACE抑制劑顯示出血糖和HbA1c的顯著降低,然而,相對效應量因部位和藥物類型而異,提示ACE抑制劑降低血糖指數的效果取決于藥物類型、劑量,可能還與使用人群有關。這些發(fā)現與ACE抑制劑的臨床試驗相似,ACE抑制劑的臨床試驗也顯示了不一致的結果。
這項研究的結果證明了研究方法在計算藥物再利用發(fā)現方面的可行性和強度。雖然其他試驗已經探索了許多潛在的降糖藥物的再利用,但研究人員相信這些結果證明了這種方法用于其他疾病的可行性。此外,由于這些結果來自兩個真實世界的臨床人群,因此可能是穩(wěn)健的。這些結果提示,可優(yōu)先用于治療伴隨疾病的藥物,同時為有糖尿病風險或糖尿病控制不佳的患者提供潛在的額外益處。
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