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  四所大學(xué)發(fā)現(xiàn)化療耐藥胰腺癌的治療新靶點
  
  2023-08-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，海軍軍醫(yī)大學(xué)/中國科學(xué)院/中國科學(xué)院大學(xué)/上?？萍即髮W(xué)研究人員在期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了題為”Metabolic classification suggests the GLUT1/ALDOB/G6PD axis as a therapeutic target in chemotherapy-resistant pancreatic cancer”的研究論文，該研究描述了PDAC類器官的代謝組學(xué)特征，并將其分為葡萄糖-PDAC(高糖代謝水平)和脂質(zhì)體-PDAC(高脂代謝水平)。葡萄糖型PDAC較脂類PDAC對化療更耐藥，且葡萄糖型PDAC患者預(yù)后更差。綜合分析發(fā)現(xiàn)GLUT1/醛固酮酶B (ALDOB)/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)軸通過重塑糖代謝誘導(dǎo)葡萄糖- PDAC的化療抵抗。GLUT1高表達(dá)和ALDOB低表達(dá)的葡萄糖- PDAC中糖酵解通量、G6PD活性和嘧啶生物合成增加，這些表型可以通過抑制GLUT1表達(dá)或增加ALDOB表達(dá)來逆轉(zhuǎn)。藥理抑制GLUT1或G6PD可增強葡萄糖- PDAC的化療反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)揭示了與化療敏感性差異相關(guān)的潛在代謝異質(zhì)性，并通過化療聯(lián)合GLUT1/ALDOB/G6PD軸抑制劑為化療耐藥的葡萄糖-PDAC患者提供了有前景的藥物治療策略。
  
  研究背景
  
  胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是致命的惡性腫瘤之一，5年生存率僅為11%?；熆梢燥@著延長PDAC患者的生存期，但由于耐藥機制復(fù)雜且不明確，PDAC患者的化療應(yīng)答率仍然較低。盡管許多研究都集中在基于基因組和轉(zhuǎn)錄組標(biāo)簽的PDAC分類上，目前定義的PDAC標(biāo)簽不能提示化療敏感性或指導(dǎo)治療決策。代謝重編程被認(rèn)為是一種新興的治療耐藥機制，為癌癥治療提供了機會。然而，由于豐富的間質(zhì)細(xì)胞的存在，很少有研究探討PDAC的代謝失調(diào)和異質(zhì)性，使精確捕獲腫瘤特異性代謝信息變得困難。因此，系統(tǒng)地描述PDAC的代謝和基因組特征可能揭示化療敏感性的潛在分子細(xì)節(jié)，并有助于開發(fā)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向治療。
  
  由于代謝改變是癌癥的標(biāo)志之一，因此人們對代謝(特別是葡萄糖代謝)與PDAC起始、進(jìn)展和治療抵抗之間的關(guān)系越來越感興趣。先前的研究在PDAC細(xì)胞系中進(jìn)行，這些細(xì)胞系在糖酵解、脂肪生成和氧化還原途徑中具有不同的代謝物水平，這些代謝物對多種代謝抑制劑表現(xiàn)出不同的敏感性。此外，在單個PDAC腫瘤內(nèi)的代謝異質(zhì)性已被確定與OXPHOS抑制劑的治療耐藥有關(guān)。根據(jù)糖酵解和膽固醇生成基因的中位標(biāo)準(zhǔn)化表達(dá)，研究人員確定了4種代謝表達(dá)亞型，并且糖酵解腫瘤與中位生存期較短相關(guān)。這些研究強調(diào)了需要表征代謝特征，并確定PDAC細(xì)胞生存和化療耐藥的關(guān)鍵通路，這可能為治療提供了一個窗口。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  雖然化療顯著延長了PDAC患者的生存期，但PDAC的化療應(yīng)答率仍然較低。迫切需要一種有效的分類策略，將患者分為敏感組和耐藥組。基于代謝組學(xué)特征，研究人員將PDAC患者分為葡萄糖-PDAC組和脂質(zhì)體-PDAC組，確定葡萄糖-PDAC為化療耐藥組，并開發(fā)了一種潛在的藥物策略，包括抑制GLUT1/ALDOB/G6PD軸以增強葡萄糖-PDAC的化療敏感性。
  
  研究人員通過分析患者來源的PDAC類器官，成功確定了代謝亞型，并將其分為葡萄糖-PDAC和脂質(zhì)體-PDAC。Glucomet-PDAC類器官通過重塑糖代謝對化療產(chǎn)生抵抗。重要的是，葡萄糖- PDAC基因表達(dá)標(biāo)簽GLUT1/ALDOB可以有效地鑒別出總生存期較好和較差的患者。本研究提供了一個代謝重編程作為PDAC化療耐藥機制的例子，并確定了預(yù)測化療反應(yīng)的標(biāo)志物。
  
  研究結(jié)果表明單獨的hENT1表達(dá)可能不足以預(yù)測GEM的敏感性。糖酵解通量增加已被確定為胰腺癌對GEM耐藥的普遍機制。HIF -1α介導(dǎo)的代謝重編程提高了脫氧胞苷三磷酸(dCTP)的內(nèi)在水平。在本研究中，研究人員通過GLUT1/ALDOB/G6PD軸來重塑葡萄糖- pdac的葡萄糖代謝，從而揭示了其耐藥機制。在葡萄糖- pdac中下調(diào)ALDOB可解除對G6PD和氧化性PPP的抑制，從而增加PPP通量以滿足生物能量和生物合成需求。這一新的代謝重定向策略使葡萄糖- PDAC類器官能夠擴大細(xì)胞內(nèi)的嘧啶池，進(jìn)而通過分子競爭使化療無效。一致的是，靶向GLUT1/ALDOB/G6PD軸的療法只有與作用于DNA合成的化療藥物聯(lián)合使用時才有效。
  
  癌細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖代謝重編程是滿足合成代謝需求所必需的，為治療提供了靶點。靶向抑制GLUT1/ALDOB/G6PD軸聯(lián)合化療可顯著提高葡萄糖- PDAC的治療應(yīng)答。GLUT1對葡萄糖具有高親和力，在許多癌癥中過表達(dá)。本研究和既往研究表明，GLUT1的高表達(dá)與胰腺癌細(xì)胞的化療耐藥相關(guān)。一些抑制GLUT1的小分子已被證明在體外選擇性地殺死癌細(xì)胞。本研究中，GLUT1的基因敲低或GLUT1活性的化學(xué)抑制在體外和體內(nèi)都抑制了細(xì)胞活力和腫瘤進(jìn)展。然而，GLUT1在不同類型的正常哺乳動物細(xì)胞中的廣泛表達(dá)可能阻礙了這些抑制劑的臨床應(yīng)用。G6PD和PPP在多種腫瘤中的作用日益被認(rèn)識，且G6PD表達(dá)上調(diào)與不良預(yù)后相關(guān)。G6PD抑制顯著增加了葡萄糖-PDAC對化療的治療反應(yīng)。因此，臨床級G6PD抑制劑可能有改善PDAC治療應(yīng)答的潛力。
  
  GLUT1/ALDOB/G6PD軸參與耐藥
  
  研究意義
  
  總之，本研究提供了一種基于代謝特征的新的PDAC分類策略，并報告了GLUT1/ALDOB/G6PD軸通過重塑葡萄糖-PDAC的葡萄糖代謝誘導(dǎo)化療耐藥。這些結(jié)果為未來針對GLUT1/ALDOB/G6PD軸的藥物開發(fā)和臨床試驗提供了強有力的理論基礎(chǔ)，以克服代謝重編程驅(qū)動的化療耐藥。
  
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