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  川大華西醫(yī)院：可殺死腫瘤細(xì)胞、刺激免疫系統(tǒng)的新策略
  
  2023-08-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  高級(jí)別膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)致命的原發(fā)腫瘤之一。盡管目前有許多新型免疫療法正在研發(fā)中，但在臨床研究中仍難以取得突破性的結(jié)果。其原因可能是膠質(zhì)瘤的抑制性腫瘤微環(huán)境限制了目前作為免疫治療主要靶點(diǎn)的特異性免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞)的功能。
  
  近日，川大華西醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在《npj Precision Oncology》上發(fā)表題為“Tumor-associated macrophage-related strategies for glioma immunotherapy”的文章。文章指出，在腫瘤中富集的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在GBM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，正成為免疫治療的研究熱點(diǎn)。與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-巨噬細(xì)胞具有優(yōu)越的腫瘤浸潤(rùn)能力，不僅可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，還可以刺激免疫系統(tǒng)、重塑TME和呈遞抗原。
  
  研究背景
  
  神經(jīng)膠質(zhì)瘤是成人中常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，全球年發(fā)病率為5 ~ 6 / 10萬(wàn)人，具有高度異質(zhì)性和侵襲性。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是致命的膠質(zhì)瘤，占所有彌漫性膠質(zhì)瘤診斷的70-75%。盡管有手術(shù)、放療和化療等常規(guī)治療方法，但患者的中位生存期僅為14 ~ 17個(gè)月。因此，開發(fā)新的治療方法至關(guān)重要，如靶向治療、免疫治療和電場(chǎng)治療等。
  
  過去20年的研究表明，腫瘤微環(huán)境(TME)是腫瘤行為的關(guān)鍵決定因素，并與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外，顱內(nèi)淋巴管的發(fā)現(xiàn)提高了人們對(duì)免疫細(xì)胞在腦腫瘤中的重要性的認(rèn)識(shí)，挑戰(zhàn)了之前關(guān)于大腦耐受和免疫特權(quán)的假設(shè)。膠質(zhì)瘤的特征是高度抑制性和獨(dú)特的“冷”免疫微環(huán)境，包括腫瘤細(xì)胞來源的免疫抑制因子、耗竭的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及下調(diào)的MHC和自我呈現(xiàn)。雖然T細(xì)胞相關(guān)療法(如嵌合抗原受體T (CAR-T)細(xì)胞療法或靶向程序性死亡受體配體1 (PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4 (CTLA-4)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI))在治療腦外腫瘤方面顯示出了希望，但GBM的TME的弱淋巴細(xì)胞反應(yīng)性限制了它們?cè)贕BM免疫療法中的療效。
  
  鑒于單淋巴細(xì)胞相關(guān)療法的有限成功，研究GBM微環(huán)境中的其他免疫細(xì)胞可能是有效免疫療法的關(guān)鍵。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)在腫瘤質(zhì)量中占很大一部分，占30-50%的細(xì)胞，其中約15%來自固有小膠質(zhì)細(xì)胞，85%通過腫瘤來源的趨化因子從外周來源的單核細(xì)胞募集。TAM可以根據(jù)其個(gè)體發(fā)育、表面蛋白標(biāo)志物和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分為幾個(gè)組。一些TAM促進(jìn)腫瘤血管生成、免疫逃逸和腫瘤增殖，導(dǎo)致腫瘤分級(jí)更高、預(yù)后更差和治療耐藥性增加，而其他TAM則顯示出抗腫瘤活性。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，我們可以設(shè)計(jì)針對(duì)前腫瘤TAM的治療策略，如去除TAM、重新教育和抑制其前腫瘤功能。此外，我們可以利用募集的單核/巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移藥物或治療基因的能力，將其作為生物治療的工具進(jìn)行操作。
  
  TAM靶向膠質(zhì)瘤的三大類療法
  
  研究結(jié)果
  
  TAM在腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，其表型多樣性可導(dǎo)致促腫瘤作用或抑腫瘤作用。然而，靶向TAM治療的成功依賴于我們對(duì)其特性的全面理解。深入了解TAM在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，有助于確定更精確的治療靶點(diǎn)，減少腫瘤治療的耐藥性。腫瘤細(xì)胞可以通過進(jìn)化和免疫編輯逃避常規(guī)治療和免疫治療。研究表明，TME成分，尤其是TAM，與腫瘤共同進(jìn)化，因此難以粗略靶向所有巨噬細(xì)胞，從而導(dǎo)致治療抵抗?？朔@一挑戰(zhàn)的潛在策略是基于TAM各成分的功能設(shè)計(jì)更精確的治療。此外，將TAM清除與工程化巨噬細(xì)胞引入相結(jié)合可以利用細(xì)胞群之間的競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)來逃避治療抵抗。這些策略強(qiáng)調(diào)了理解TAM的作用機(jī)制和藥物的必要性。
  
  在CAR治療方面，已經(jīng)探索了幾個(gè)GBM治療的靶點(diǎn)，包括白細(xì)胞介素-13受體α2 (IL13Rα2)、EGFRvIII、HER2、CD70、B7-H3和其他，但其中許多靶點(diǎn)由于免疫抑制性TME、抗原漂移或下調(diào)和實(shí)體瘤的異質(zhì)性而不能在CAR- T治療中產(chǎn)生決定性結(jié)局。人們嘗試了各種方法來克服這些挑戰(zhàn)，如引入免疫抑制劑、趨化因子和增加CAR或CAR-T細(xì)胞類型。CAR -巨噬細(xì)胞療法在克服阻礙CAR-T細(xì)胞在GBM中應(yīng)用的幾個(gè)挑戰(zhàn)方面顯示出了希望。與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-巨噬細(xì)胞具有優(yōu)越的腫瘤浸潤(rùn)能力，不僅可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，還可以刺激免疫系統(tǒng)、重塑TME和呈遞抗原。
  
  因此，CAR-巨噬細(xì)胞可能較少受到腫瘤異質(zhì)性和下調(diào)CAR靶點(diǎn)的影響，這可能會(huì)阻礙CAR-T療法的有效性。然而，需要更多的研究來充分了解CAR -巨噬細(xì)胞治療的機(jī)制。此外，與CAR-T療法相比，CAR -巨噬細(xì)胞療法在臨床前研究中顯示出相對(duì)較低的全身毒性。據(jù)推測(cè)，巨噬細(xì)胞在缺氧的TME中下調(diào)遷移相關(guān)受體(CCL2, CCL5)，這可能會(huì)在腫瘤部位捕獲募集的CAR -巨噬細(xì)胞，并降低全身毒性。此外，GBM常規(guī)手術(shù)后的局部治療策略也可能有助于減少全身毒性。
  
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