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  北京大學(xué)/中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)揭示癌癥免疫新策略，提供全新治療靶點(diǎn)
  
  2023-08-23 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  自然殺傷(NK)細(xì)胞在對(duì)抗腫瘤進(jìn)展的固有免疫反應(yīng)中發(fā)揮著不可或缺的作用。為了描述它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中的表型和功能多樣性，研究人員對(duì)716例癌癥患者的NK細(xì)胞進(jìn)行了整合單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，涵蓋24種癌癥類型。研究人員以腫瘤類型特異性的方式觀察到NK細(xì)胞組成的異質(zhì)性。
  
  近日，北京大學(xué)和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Cell》上發(fā)表題為“A pan-cancer single-cell panorama of human natural killer cells”的文章。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一組腫瘤相關(guān)的NK細(xì)胞，它們?cè)谀[瘤中富集，表現(xiàn)出受損的抗腫瘤功能，并且與不良預(yù)后和免疫治療耐藥相關(guān)。特定的髓系細(xì)胞亞群，尤其是LAMP3+樹突狀細(xì)胞，似乎介導(dǎo)了NK細(xì)胞抗腫瘤免疫的調(diào)節(jié)。本研究為基于NK細(xì)胞的癌癥免疫提供了見(jiàn)解，并強(qiáng)調(diào)了NK細(xì)胞亞群作為治療靶點(diǎn)的潛在臨床效用。
  
  研究背景
  
  盡管以T細(xì)胞為中心的免疫療法取得了無(wú)可爭(zhēng)辯的臨床成功，但達(dá)到持久緩解的患者數(shù)量有限，因此迫切需要補(bǔ)充治療策略。自然殺傷(NK)細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境(TME)的重要組成部分，參與腫瘤控制的多個(gè)過(guò)程，如直接殺傷細(xì)胞、分泌促炎細(xì)胞因子等。人們已經(jīng)提出了大量利用NK細(xì)胞治療癌癥的策略，這些策略具有包括安全性和療效在內(nèi)的有前景的特性。尤其值得注意的是，嵌合抗原受體(CAR)-NK細(xì)胞療法在淋巴瘤、骨髓瘤和白血病中取得了顯著的臨床成功。然而，基于NK細(xì)胞的療法在實(shí)體瘤中受到阻礙，部分原因是我們對(duì)腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞尚不完全了解，尤其是它們對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)、表型異質(zhì)性和TME內(nèi)的失調(diào)。
  
  與CD8+T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞是細(xì)胞毒性活性的替代來(lái)源，并且具有低突變負(fù)荷和主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類異常表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。雖然CD8+T細(xì)胞功能障礙狀態(tài)的特征是細(xì)胞毒性降低和多種抑制性受體高表達(dá)，但尚未對(duì)NK細(xì)胞功能障礙進(jìn)行詳細(xì)研究。此前，NK細(xì)胞功能低下在HCC中有報(bào)道，但尚未分析其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，而這一現(xiàn)象是否也存在于其他類型的癌癥中尚不清楚。此外，雖然TIGIT和TIM3在腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞中發(fā)揮抑制作用，但其他免疫檢查點(diǎn)(如PD-1和CTLA4)是否在這些細(xì)胞中發(fā)揮同樣的作用，甚至是否有表達(dá)仍存在爭(zhēng)議。此外，NK細(xì)胞對(duì)TME的免疫抑制因素敏感，這可能導(dǎo)致了它們功能失調(diào)的表型，但不同的調(diào)節(jié)過(guò)程如何影響不同類型癌癥TME內(nèi)NK細(xì)胞的功能和豐度尚不清楚。綜上所述，這些促使研究人員對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行深入研究，以闡明它們?cè)诜喊┌Y水平上的異質(zhì)性和功能障礙。
  
  研究結(jié)果
  
  不同癌癥類型的NK細(xì)胞組織異質(zhì)性
  
  接下來(lái)，研究人員評(píng)估了腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞群在不同癌癥類型中的偏好，觀察到明顯的差異。例如，在鼻咽癌和基底細(xì)胞癌中，不成熟的CD56brightCD16lo NK細(xì)胞主要占主導(dǎo)地位，而成熟的CD56dimCD16hi NK細(xì)胞占據(jù)腎癌和肺癌，這與之前的報(bào)道一致。其他癌癥，如結(jié)直腸癌和HCC，則無(wú)明顯傾向。為了驗(yàn)證上述傾向是否可以通過(guò)器官環(huán)境來(lái)解釋，研究人員分析了鄰近非腫瘤組織中主要NK細(xì)胞類型的內(nèi)在組成及其在腫瘤中的相應(yīng)變化。在某些癌癥類型(如結(jié)直腸癌)中，腫瘤組織的NK細(xì)胞組成與鄰近非腫瘤組織相似。對(duì)于包括肺癌和腎癌在內(nèi)的癌癥類型，盡管腫瘤和鄰近非腫瘤組織之間的主要NK細(xì)胞類型保持不變，但CD56dimCD16hi NK細(xì)胞的比例顯著下降。有趣的是，與癌旁非腫瘤組織相比，乳腺癌和食管癌中的優(yōu)勢(shì)NK細(xì)胞群發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。這些觀察結(jié)果表明，器官的固有特性和惡性腫瘤相關(guān)因素對(duì)NK細(xì)胞數(shù)量的形成有共同的影響。
  
  不同癌癥類型的腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞的異質(zhì)性
  
  研究意義
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)處于潛在功能失調(diào)狀態(tài)的腫瘤富集的NK細(xì)胞亞群，稱為TaNK細(xì)胞。與T細(xì)胞耗竭類似,NK細(xì)胞功能障礙提示天然細(xì)胞毒性受損。值得注意的是，雖然在所有癌癥中，TaNK細(xì)胞并不總是腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞的主要成分，但在各種癌癥中，包括以CD56brightCD16lo NK細(xì)胞為主的癌癥中，TaNK細(xì)胞在腫瘤中的富集是穩(wěn)健的。這些細(xì)胞的高豐度與多種癌癥的不良預(yù)后和免疫治療耐藥相關(guān)，提示它們?cè)谂R床環(huán)境中的作用。我們推測(cè)TaNK細(xì)胞富集可能反映或影響TME中的腫瘤免疫應(yīng)答，盡管這些細(xì)胞可能不是ICB治療的直接靶點(diǎn)。進(jìn)一步的大樣本研究有望證實(shí)TaNK細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展和ICB治療中的功能作用。研究人員還探索了這些NK細(xì)胞在腫瘤中的作用機(jī)制。
  
  研究人員鑒定了TaNK細(xì)胞的內(nèi)部調(diào)節(jié)因子，包括NR4A1，據(jù)報(bào)道NR4A1可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞分化，并在T細(xì)胞耗竭中發(fā)揮關(guān)鍵作用。來(lái)自TME中其他細(xì)胞群(包括髓源性抑制細(xì)胞、Treg和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞)的外部因素也可抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤功能。研究人員的分析和實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持髓系細(xì)胞是NK細(xì)胞的核心介質(zhì)。具體而言，LAMP3+ DC可作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，并可能抑制TME中CD56dimCD16hi NK細(xì)胞的功能，但進(jìn)一步的直接功能驗(yàn)證仍需進(jìn)行?？傊芯拷Y(jié)果提供了通過(guò)尋找細(xì)胞內(nèi)在和TME相關(guān)的因子來(lái)維持NK細(xì)胞在體內(nèi)抗腫瘤活性的線索。
  
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