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  清華大學(xué)/荷蘭代爾夫特理工大學(xué)：腫瘤靶向治療新策略
  
  2023-08-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  腫瘤和病變細(xì)胞的氧化還原平衡常導(dǎo)致活性氧(ROS)的產(chǎn)生。許多基于硫氧化的ROS響應(yīng)性材料已被報(bào)道，其目標(biāo)是在腫瘤中實(shí)現(xiàn)可控的遞送。然而，這些物質(zhì)通常對(duì)腫瘤環(huán)境中的低ROS濃度缺乏反應(yīng)性。
  
  近日，清華大學(xué)和荷蘭代爾夫特理工大學(xué)研究人員合作，在《Cell Reports Physical Science》上發(fā)表題為“Enhancing trigger sensitivity of nanocarriers through organocatalytic oxidant activation”的研究論文。研究結(jié)果表明，在有機(jī)催化條件下，負(fù)載尼羅紅的膠束釋放貨物的速度是未催化條件的兩倍。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了有機(jī)催化作為一種有價(jià)值的策略在提高生物標(biāo)志物觸發(fā)的遞送系統(tǒng)的響應(yīng)性方面的潛力。
  
  研究背景
  
  氧化應(yīng)激是代謝途徑中產(chǎn)生的活性氧(ROS)的失衡。這種失衡可以在炎癥組織和腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)。人們對(duì)能夠?qū)ρ趸镔|(zhì)(如H2O2)做出反應(yīng)的材料非常感興趣，從而對(duì)這些組織進(jìn)行靶向治療?；谶@一概念，已經(jīng)報(bào)道了幾個(gè)ROS響應(yīng)材料的例子，使用了從硫或硒到硼的氧化還原敏感元素?；贖ubbel及其同事在2004年使用基于聚硫醚的納米載體進(jìn)行靶向藥物遞送的工作，疏水性硫醚與H2O2反應(yīng)后轉(zhuǎn)化為親水性亞砜已被廣泛用于觸發(fā)聚合物結(jié)構(gòu)的分解。在使用亞毫摩爾濃度H2O2進(jìn)行測(cè)試的含硫醚系統(tǒng)中，大多數(shù)實(shí)現(xiàn)硫醚氧化和納米載體破壞的響應(yīng)時(shí)間為數(shù)日甚至數(shù)周，這限制了其在生物相關(guān)條件(50 ~ 100 μM)中的適用性。由于硫醚與H2O2的氧化動(dòng)力學(xué)緩慢，即使是略微降低這些時(shí)間尺度，同時(shí)保持材料穩(wěn)定性和包封率，也可能非常具有挑戰(zhàn)性。細(xì)胞通常利用酶和酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)通過催化轉(zhuǎn)換來放大這些信號(hào)。這些策略可用于將靶向藥物遞送與生物標(biāo)志物信號(hào)耦聯(lián)。低分子量有機(jī)催化劑可被證明在這方面非常有用，因?yàn)樗鼈兺ǔＲ子谥圃旌褪褂?，而且通常比基于過渡金屬的有機(jī)催化劑的毒性要小得多。盡管如此，在小分子靶點(diǎn)的(對(duì)映選擇性)合成領(lǐng)域之外，有機(jī)催化僅被少量應(yīng)用，例如在聚合物合成或在動(dòng)態(tài)共價(jià)網(wǎng)絡(luò)中促進(jìn)鍵形成。在本文中，我們建議使用有機(jī)催化來提高納米載體對(duì)ROS的敏感性，從而使硫官能化表面活性劑能夠在較短的時(shí)間尺度上響應(yīng)低濃度的H2O2。盡管有許多有機(jī)催化加速小分子硫醚用H2O2氧化的成功例子，但有機(jī)催化增強(qiáng)納米載體響應(yīng)的應(yīng)用卻被極大地忽視了。
  
  我們近期報(bào)道了嵌段共聚物膠束，這些膠束能夠在H2O2存在下通過氧化觸發(fā)其基于硫代苯甲醚酯的膠束核心水解降解。硫醚轉(zhuǎn)化為更具吸電子性的基團(tuán)(如亞砜)會(huì)觸發(fā)相鄰酯的水解，從而暴露聚合物主鏈上的丙烯酸酯陰離子。水環(huán)境中的這種溶解度變化導(dǎo)致膠束的拆卸。這種邏輯門行為使這些膠束能夠作為納米載體用于靶向遞送和釋放系統(tǒng)。在這一氧化-水解級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，緩慢氧化是限速步驟。因此，需要高濃度的H2O2才能在1小時(shí)時(shí)間尺度上實(shí)現(xiàn)材料響應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用濃度升高的H2O2 (600 mM)時(shí)，這些膠束在2小時(shí)內(nèi)完全降解。對(duì)于2 mM H2O2(相對(duì)于聚合物上的估計(jì)硫醚單元，該時(shí)間尺度延長(zhǎng)至168 小時(shí))。與其他基于硫醚的納米載體系統(tǒng)相似，這樣高濃度的H2O2的臨床意義有限，這促使我們開發(fā)能夠在較低濃度下加速硫醚氧化的方法。
  
  用于催化PM16膠束與H2O2氧化的原位亞胺形成的一般概念
  
  研究結(jié)果
  
  腫瘤和病變細(xì)胞的氧化還原平衡常導(dǎo)致活性氧(ROS)的產(chǎn)生。許多基于硫氧化的ROS響應(yīng)性材料已被報(bào)道，其目標(biāo)是在腫瘤中實(shí)現(xiàn)可控的遞送。然而，這些物質(zhì)通常對(duì)腫瘤環(huán)境中的低ROS濃度缺乏反應(yīng)性。為了解決這一問題，我們使用有機(jī)催化來實(shí)現(xiàn)低濃度ROS觸發(fā)的硫醚基納米載體的增強(qiáng)響應(yīng)。利用嵌段共聚物膠束，該膠束可以通過硫醚氧化和酯水解分解，這項(xiàng)工作顯示了一種原位形成的亞胺氧化催化劑如何在低毫摩爾過氧化氫濃度下提高分解動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明，在有機(jī)催化條件下，負(fù)載尼羅紅的膠束釋放貨物的速度是未催化條件的兩倍。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了有機(jī)催化作為一種有價(jià)值的策略在提高生物標(biāo)志物觸發(fā)的遞送系統(tǒng)的響應(yīng)性方面的潛力。
  
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