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  中南大學(xué)湘雅醫(yī)院發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制率超90%的甲狀腺癌治療新策略
  
  2023-08-29 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院研究人員在期刊《Nano Letters》上發(fā)表了題為”Nanoclay Drug-Delivery System Loading Potassium Iodide Promotes Endocytosis and Targeted Therapy in Anaplastic Thyroid Cancer”的研究論文，在該研究中，研究人員根據(jù)甲狀腺細(xì)胞的特定攝碘能力和ATC細(xì)胞增強(qiáng)的內(nèi)吞作用，設(shè)計(jì)了一種納米粘土載藥系統(tǒng)，并展示了一種有前景的治療ATC的策略。碘化鉀(KI)的引入改善了黏土納米顆粒的均聚性，進(jìn)而影響了納米顆粒在體內(nèi)的分布，使得KI@DOX-KaolinMeOH幾乎只富集于甲狀腺組織。同時(shí)，KI@DOX-KaolinMeOH分散性的提高通過(guò)改善內(nèi)吞作用和納米顆粒誘導(dǎo)的自噬改變ATC細(xì)胞的靶點(diǎn)攝取，從而調(diào)節(jié)自噬溶酶體的產(chǎn)生和自噬增強(qiáng)化療，終使ATC原發(fā)灶的腫瘤抑制率超過(guò)90%。因此，這種通過(guò)引入KI來(lái)改善納米粘土的均聚性的簡(jiǎn)單策略有潛力成為ATC治療中的先進(jìn)藥物遞送載體。
  
  研究背景
  
  超過(guò)90%的內(nèi)分泌腫瘤是甲狀腺癌，其發(fā)病率的上升令人擔(dān)憂。隨著外科手術(shù)的發(fā)展，大多數(shù)分化型甲狀腺癌(DTC)患者預(yù)后良好，5年生存率達(dá)98%。然而，甲狀腺未分化癌(ATC)的疾病特異性死亡率和中位總生存期(OS)從診斷4個(gè)月開(kāi)始接近100%。由于ATC表型未分化，目前尚無(wú)有效的治療方案。因此，針對(duì)ATC細(xì)胞的新治療方法亟待開(kāi)發(fā)。
  
  大多數(shù)侵襲性實(shí)體瘤的血管結(jié)構(gòu)異常，血管通透性改善，也稱為增強(qiáng)透性和保留(EPR)效應(yīng)，這將確保腫瘤組織獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)和氧氣以快速生長(zhǎng)。因此，傳統(tǒng)化療中使用的小分子藥物無(wú)法到達(dá)目標(biāo)部位; 相反，它們分散并在全身自由擴(kuò)散，造成負(fù)面的副作用，并使達(dá)到產(chǎn)生有效反應(yīng)所需的正確劑量變得困難。與傳統(tǒng)的抗癌藥物相比，基于納米顆粒的給藥系統(tǒng)(dds)具有更優(yōu)越的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)，更重要的是具有更大的腫瘤選擇性，因此可以產(chǎn)生更好的抗腫瘤效果，而且?guī)缀鯖](méi)有不良反應(yīng)。近年來(lái)，粘土礦物(特別是蒙脫土、高嶺石和高嶺土)由于其出色的生物相容性和生物降解性而被廣泛用作新型的dds。之前報(bào)道，高嶺石納米粘土已被納入新興的dds，并被證明普遍適用于各種癌癥，包括分化型甲狀腺癌。研究人員還觀察到，經(jīng)腹腔注射后，負(fù)載碘的高嶺石在兔甲狀腺中特異性聚集?？紤]到ATCs中特殊的EPR效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致ATCs優(yōu)先被顆粒吞噬，即使是正常甲狀腺細(xì)胞招募的納米顆粒，因此需要一種特殊設(shè)計(jì)的負(fù)載碘的DDS。然而，利用幾何捕獲和吞噬作用來(lái)優(yōu)化高嶺石- dds在主動(dòng)靶向ATC時(shí)的性能，迄今為止的研究還沒(méi)有得到太多的關(guān)注。
  
  研究過(guò)程及發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員在Balb/c小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究了KI@DOX-KaolinMeOH在注射后24和48 h的生物分布。研究人員還分析了注射藥物48 h后高嶺土NPs在不同臟器中的分布情況，結(jié)果表明，當(dāng)高嶺土NPs被心、肝、脾、腎和肺組織捕獲時(shí)，實(shí)際尺寸較小的KI@DOX-KaolinMeOH更容易逃逸。由于小鼠正常甲狀腺太小，無(wú)法直接觀察，研究人員無(wú)法通過(guò)重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證KI@DOX-KaolinMeOH納米顆粒在小鼠甲狀腺組織中的分布。研究人員構(gòu)建了ATC皮下荷瘤小鼠模型，注射FITC移植KI@DOX-KaolinMeOH (FITC-KI@DOX-KaolinMeOH) 48 h后，研究人員通過(guò)體內(nèi)成像系統(tǒng)觀察到腫瘤組織中大量富集納米顆粒。上述結(jié)果表明KI@DOX-KaolinMeOH納米顆粒在體內(nèi)具有高度選擇性分布。這種特殊的體內(nèi)分布特性滿足了研究人員的靶向治療目的。
  
  為了研究分散對(duì)ATC細(xì)胞對(duì)高嶺土NP吸收的影響，研究人員將ATC細(xì)胞與FITC接枝的四種高嶺土NP共培養(yǎng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ATC對(duì)KI@DOX-KaolinMeOH的吞噬能力明顯高于其他三種納米顆粒。為了驗(yàn)證這一現(xiàn)象在癌細(xì)胞中的普遍性，我們選擇了三種快速增殖的癌細(xì)胞進(jìn)行驗(yàn)證，分別是肝癌細(xì)胞(HepG 2)、肺癌細(xì)胞(A549)和胰腺癌細(xì)胞(PANC-1)。
  
  研究人員考察了多種內(nèi)吞機(jī)制抑制劑的作用?？偟膩?lái)說(shuō)，KI@DOX-KaolinMeOH在ATC細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)內(nèi)化主要是通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的機(jī)制，通過(guò)能量依賴性小泡介導(dǎo)的內(nèi)吞作用發(fā)生。
  
  研究人員假設(shè)抑制同質(zhì)聚集也會(huì)誘導(dǎo)KI@DOX-KaolinMeOH的自噬作用，加速ATC細(xì)胞的內(nèi)吞過(guò)程。研究結(jié)果支持KI@DOX-KaolinMeOH增強(qiáng)自噬激活和自噬通量阻斷的觀點(diǎn)，這可能有助于自噬體的積累。
  
  為了證實(shí)KI@DOX-KaolinMeOH納米顆粒對(duì)自噬的調(diào)節(jié)作用是分散性依賴的，研究人員將ATC細(xì)胞與高嶺土、高嶺土meoh和dox -高嶺土meoh共培養(yǎng)進(jìn)行比較。接下來(lái)，研究人員研究了分散性依賴的自噬效應(yīng)。研究結(jié)果表明KI@DOX-KaolinMeOH誘導(dǎo)的自噬主要是由于PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的破壞。
  
  接下來(lái)，研究人員比較了dox -高嶺土meoh和KI@DOX-KaolinMeOH對(duì)ATC的治療效果。下面，研究人員在皮下異種移植模型中驗(yàn)證KI@DOX-KaolinMeOH對(duì)ATC的治療效果。之后，研究人員研究了KI@DOX-KaolinMeOH在同種異種移植物模型中的主動(dòng)靶向作用。
  
  材料表征
  
  研究意義
  
  綜上所述，研究證明通過(guò)改善無(wú)機(jī)鹽的分散和細(xì)胞內(nèi)吞作用，納米載體在基于納米藥物的抗腫瘤治療中具有巨大的潛力，尤其是在快速增殖的腫瘤中。
  
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