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  中國科學(xué)院：增強癌癥化療和免疫療法療效的新策略
  
  2023-08-29 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  操縱腫瘤免疫環(huán)境使其處于更活躍的狀態(tài)可以獲得更好的治療效果。在此，我們描述了一種容易獲得的細(xì)菌生物礦化產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)劑，我們將其命名為Ausome (Au + [exo]some)。
  
  Ausome包括金納米顆粒核心被細(xì)菌覆蓋組件;前者提供可誘導(dǎo)的高溫效應(yīng)，而后者動員多種免疫反應(yīng)。多種模式識別受體積極參與Ausome啟動的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致廣譜促炎細(xì)胞因子的釋放和效應(yīng)免疫細(xì)胞的激活。激光照射后，腫瘤聚集的Ausome引起熱反應(yīng)，改善組織血液灌注，促進(jìn)免疫刺激模塊(包括細(xì)胞因子和效應(yīng)淋巴細(xì)胞)的浸潤。這種由Ausome介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)策略終產(chǎn)生了全面的免疫反應(yīng)，并選擇性地放大了局部抗腫瘤免疫的效應(yīng)，從而在雌性小鼠的臨床前癌癥模型中增強了已建立的化療或免疫療法的療效。
  
  研究背景
  
  癌癥免疫治療旨在利用免疫系統(tǒng)的潛力來對抗腫瘤。然而，免疫系統(tǒng)既可以抑制腫瘤進(jìn)展，也可以加速腫瘤發(fā)展，這取決于腫瘤微環(huán)境條件。腫瘤微環(huán)境(TME)的免疫抑制特性可減弱免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視活性，以及癌癥免疫療法誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，操縱TME內(nèi)的免疫狀態(tài)已被確定為設(shè)計有效的癌癥治療策略的關(guān)鍵特征。盡管已經(jīng)開發(fā)和探索了各種干預(yù)措施，包括細(xì)菌來源的激動劑(如MPLA、poly-ICLC)、細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-2、干擾素-α)、免疫檢查點阻斷抗體[如抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)或其配體PD-L1的抗體]和血管重構(gòu)劑[如抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)或血管生成素2 (ANG2)]，以調(diào)節(jié)TME以增強免疫。治療效果仍不理想。這些藥物無效的主要原因是單一靶點或通路可能不足以充分調(diào)動腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞功能。此外，這些調(diào)節(jié)因子的全身給藥往往會導(dǎo)致嚴(yán)重的脫靶毒性，從而限制了較佳劑量的使用，進(jìn)一步降低了治療效果。因此，理想的免疫調(diào)節(jié)劑是調(diào)動多種免疫反應(yīng)，選擇性地在腫瘤部位發(fā)揮作用，從而達(dá)到增強免疫和增強抗腫瘤療效的目的。
  
  在這項工作中，我們描述了一種含有大量免疫激動劑和可控?zé)嵴T導(dǎo)的大腸桿菌(Ecoli)生物礦化金納米顆粒(Ausome)，以實現(xiàn)對靶向腫瘤部位的高效免疫調(diào)節(jié)。Ausome通過減少細(xì)胞內(nèi)離子的黃金生產(chǎn)成堅實的金納米粒子,然后分泌到細(xì)胞外環(huán)境與細(xì)菌組件涂層表面。這些組合物賦予Ausome固有的免疫刺激能力和光熱轉(zhuǎn)換能力?；谶@些特征，我們在應(yīng)用Ausome調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境時提出了一種多層調(diào)制。細(xì)菌分子刺激多種模式識別受體，導(dǎo)致促進(jìn)免疫的細(xì)胞因子的廣泛釋放和效應(yīng)淋巴細(xì)胞(包括T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞)的活化;黃金納米顆粒內(nèi)核,內(nèi)在光熱光譜分析會話屬性,可以調(diào)解的光控、地方、溫和的高熱,促進(jìn)血液灌注和貢獻(xiàn)效應(yīng)淋巴細(xì)胞的浸潤,從而有選擇地放大的免疫反應(yīng)腫瘤區(qū)域。這種多效性調(diào)節(jié)模式無需額外劑量的材料即可增強抗腫瘤免疫，從而消除了全身施用免疫調(diào)節(jié)劑引起的安全性問題。Ausome產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)也提高了對其他公認(rèn)腫瘤療法(如化療和免疫檢查點阻斷)的敏感性和療效?？傮w而言，本研究介紹了一種生物礦化工藝，該工藝能夠產(chǎn)生一種有效的免疫調(diào)節(jié)納米材料，并以一種生態(tài)友好且經(jīng)濟有效的工藝進(jìn)行生物合成。該產(chǎn)品具有強大的TME操作能力和多層次的調(diào)控模式，在多種治療應(yīng)用中具有巨大的潛力。
  
  通過Ausome介導(dǎo)的多層調(diào)制來操縱腫瘤微環(huán)境的示意圖
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，我們展示了一種由細(xì)菌產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)劑，它通過多層調(diào)節(jié)選擇性地重塑腫瘤環(huán)境，從而通過提高基線免疫或放大藥物誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答，改善對惡性細(xì)胞的免疫監(jiān)視，并增強腫瘤對幾種成熟療法的敏感性。除了我們在本研究中描述的Ausome介導(dǎo)的單藥或聯(lián)合治療外，其應(yīng)用領(lǐng)域和治療潛力仍有很大的開發(fā)空間。通過基因工程或化學(xué)偶聯(lián)，可將Ausome修飾為特異性靶向配體，促進(jìn)其在腫瘤組織內(nèi)蓄積，從而增強終抗腫瘤治療效果，并優(yōu)化激光照射條件(如降低激光功率密度)。
  
  Gao等人近期報道了一種策略，通過體內(nèi)搭便車的免疫細(xì)胞，將包裹大腸桿菌OMV的金納米顆粒遞送到炎癥腫瘤組織，該策略巧妙地設(shè)計了細(xì)胞內(nèi)自組裝，以較大限度地減少納米顆粒從免疫細(xì)胞的胞吐。Gao的研究為Ausome的腫瘤靶向運輸提供了另一種選擇，其中金納米粒子聚集的巧妙設(shè)計也可以導(dǎo)致較大吸收的紅移，因此，可以使用波長更長、穿透深度增加的激光來激發(fā)Ausome的光熱效應(yīng)。此外，Ausome的細(xì)菌參與生成過程、多樣化的免疫刺激成分和金色內(nèi)核使其成為一種可編輯的、可激活免疫系統(tǒng)的高Z材料，可進(jìn)一步用于設(shè)計理想的抗腫瘤策略，包括但不限于制備有效的癌癥疫苗、定制的蛋白或核酸運輸平臺，或開發(fā)具有內(nèi)在免疫啟動特性的多功能放射增敏劑。所有這些都意味著Ausome在各種臨床場景中的廣泛應(yīng)用。此外，未來還可以通過篩選優(yōu)菌株和/或編輯細(xì)菌，對納米材料的大小、形態(tài)、表面修飾、組成和產(chǎn)量進(jìn)行優(yōu)化，以滿足不同的應(yīng)用需求，進(jìn)一步驅(qū)動該納米材料的臨床易位。
  
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