午夜成人xxx免费观看视频,国内精自视频品线一区2022

- 按科技分類
  
  天津醫(yī)科大學(xué)合作發(fā)現(xiàn)肝癌治療新靶點(diǎn)
  
  2023-09-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，天津醫(yī)科大學(xué)合作北京大學(xué)等機(jī)構(gòu)在國(guó)際期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為”In vitro CRISPR screening uncovers CRTC3 as a regulator of IFN-γ-induced ferroptosis of hepatocellular carcinoma”的論文，該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了CRTC3參與了PUFAs代謝和鐵死亡的調(diào)控。靶向CRTC3信號(hào)通路聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑為肝細(xì)胞癌治療和克服耐藥提供了一種可行的方法。
  
  研究背景
  
  在全球范圍內(nèi)，肝細(xì)胞癌是第六大常見的癌癥類型，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。晚期肝細(xì)胞癌診斷較晚，復(fù)發(fā)率高，缺乏有效的治療方案，預(yù)后極差。索拉非尼是一個(gè)被批準(zhǔn)用于HCC治療的酪氨酸激酶抑制劑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)在HCC治療中顯示出良好的療效，但由于單一藥物的ORR低于20%，其耐藥仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。ICIs激活CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(ctl)，通過顆粒胞吐、誘導(dǎo)凋亡和分泌細(xì)胞因子，尤其是IFN-γ來殺傷腫瘤細(xì)胞。IFN-γ短期暴露可正向調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)，促進(jìn)CTL的抗腫瘤作用。此外，IFN-γ可通過細(xì)胞信號(hào)依賴方式誘導(dǎo)鐵死亡，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。鐵死亡是2012年提出的一種獨(dú)特的程序性細(xì)胞死亡形式，其特征是鐵依賴性LPO積累。在癌癥生物學(xué)中，鐵死亡調(diào)節(jié)多個(gè)過程，包括癌癥的發(fā)生、侵襲、免疫和治療抵抗。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞利用更高水平的鐵和脂質(zhì)代謝物促進(jìn)其侵襲性生長(zhǎng)，這增加了其對(duì)鐵死亡的易感性。因此，誘導(dǎo)鐵死亡是一種很有前景的治療腫瘤和克服耐藥的方法。據(jù)報(bào)道，IFN-γ通過抑制系統(tǒng)xc -和損害LPO清除來促進(jìn)鐵死亡。因此，識(shí)別出不利于IFN-γ誘導(dǎo)的鐵死亡的腫瘤細(xì)胞可能為提高肝癌細(xì)胞的治療敏感性提供線索。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  免疫治療改變了HCC的治療模式。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被各種指南推薦為優(yōu)選治療方案。然而，由于只有一定比例的患者有應(yīng)答，因此有必要確定影響其療效的因素。兩項(xiàng)獨(dú)立的研究報(bào)告了來自ICIs激活的CD8 + T細(xì)胞的IFN-γ使腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感，這意味著當(dāng)與ICIs聯(lián)合時(shí)，靶向鐵死亡途徑構(gòu)成了一種腫瘤治療方法。在本研究中，研究人員建立了CRTC3誘導(dǎo)IFN-γ處理的抗性，而CRTC3敲除促進(jìn)IFN-γ處理后鐵死亡的誘導(dǎo)。研究結(jié)果闡明了CRTC3在調(diào)控鐵死亡中的新作用，并為腫瘤治療提供了CRTC3通路的潛在靶點(diǎn)。
  
  CRTC3通常在脂肪、肝臟和骨髓來源的免疫細(xì)胞中表達(dá)。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，CRTC3被鹽誘導(dǎo)激酶(SIKs)和其他能量以及壓力敏感的amp -活化蛋白激酶(AMPK)家族成員磷酸化。在激素和環(huán)境刺激下，cAMP誘導(dǎo)pka介導(dǎo)的SIKs磷酸化和抑制，導(dǎo)致CRTC3去磷酸化和激活。通過對(duì)TCGALIHC數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)CRTC3高表達(dá)預(yù)示著HCC患者有更好的生存趨勢(shì)，其原因難以確定。對(duì)于CRTC3的生理作用，以往的報(bào)道主要集中在能量平衡和脂質(zhì)代謝方面。此外，也有研究報(bào)道CRTC3控制經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(M1)和調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞(M2)的相互轉(zhuǎn)化，介導(dǎo)肝細(xì)胞線粒體應(yīng)激時(shí)線粒體的生物發(fā)生和應(yīng)激反應(yīng)。然而，關(guān)于CRTC3在腫瘤中的研究有限。只有少數(shù)報(bào)道表明，CRTC3通過調(diào)節(jié)黑素瘤中一些關(guān)鍵黑素生成相關(guān)基因的表達(dá)來促進(jìn)黑素生成。在本研究中，研究人員構(gòu)建了CRTC3敲除的肝癌細(xì)胞，并證實(shí)了CRTC3敲除對(duì)細(xì)胞存活沒有顯著影響。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，CRTC3對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)無明顯影響。
  
  研究人員報(bào)道了CRTC3通過改變腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)模式和控制肝癌中PUFAs的豐度來調(diào)節(jié)鐵死亡。GPx4是鐵死亡的中樞調(diào)節(jié)因子，是一種直接的LPO清除劑。谷胱甘肽是一種由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸組成的三肽，是GPx4用來消除細(xì)胞中LPO的輔助因子。GSH的生物發(fā)生依賴于xc -系統(tǒng)，該系統(tǒng)輸入胱氨酸合成細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸。因此，系統(tǒng)xc-損傷會(huì)失調(diào)LPO清除，導(dǎo)致鐵下垂。在CRTC3基因敲除條件下，HCC細(xì)胞中各種PUFAs顯著升高，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和LPO積累。作為一種代償機(jī)制，HCC細(xì)胞上調(diào)SLC7A11和GPx4的表達(dá)以清除LPO。由于索拉非尼和IFN-γ靶系統(tǒng)xc -，敲除CRTC3促進(jìn)索拉非尼或IFN-γ誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞鐵凋亡。研究人員報(bào)道了AA與IFN-γ共同誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞系鐵凋亡，補(bǔ)充AA增強(qiáng)了免疫功能正常小鼠PD-L1阻斷的抗腫瘤作用。靶向脂質(zhì)代謝可能是一種以前未被重視的與癌癥免疫治療協(xié)同的方法。
  
  在本研究中，CRTC3敲除明顯增強(qiáng)索拉非尼的細(xì)胞毒性作用，而Ferrostatin-1和PRGL493可以抑制這種增敏作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，CRTC3敲除通過重編程腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)代謝和促進(jìn)鐵死亡來增加肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性，這為優(yōu)化索拉非尼治療提供了新的線索。
  
  通過分析TCGALIHC數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中CRTC3 mRNA水平顯著升高。然而，在人類蛋白質(zhì)圖譜中沒有檢測(cè)到CRTC3蛋白的表達(dá)，因?yàn)橹粰z測(cè)了8個(gè)HCC樣本。在目前的研究中, 研究人員進(jìn)行免疫印跡檢測(cè)到明顯CRTC3 HepG2和Hep3B細(xì)胞株蛋白質(zhì)表達(dá)。
  
  敲除CRTC3可通過誘導(dǎo)鐵死亡使HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼治療增敏
  
  研究意義
  
  綜上所述，CRTC3調(diào)節(jié)PUFAs代謝、鐵死亡并誘導(dǎo)對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)藥物的抗性。因此，CRTC3是HCC的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

臨床專科

推薦名醫(yī)

成人 人妻 在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

臨床專科

推薦名醫(yī)

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区