皮膚傷口愈合的關(guān)鍵調(diào)控因子，可作為潛在治療靶點
成人皮膚創(chuàng)傷通常由于異常的纖維增生反應(yīng)而導(dǎo)致再生缺陷疤痕。雖然有助于防止長期感染和損傷部位的營養(yǎng)流失，但也會帶來麻煩。相比之下，胚胎的傷口愈合顯示出較低的炎癥水平和顯著的重建能力。
2023年8月30日，中國醫(yī)科大學(xué)高興華、袁正偉及吳嚴(yán)共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在線發(fā)表題為“IRF7 and CTSS are pivotal for cutaneous wound healing and may serve as therapeutic targets”的研究論文，該研究表明IRF7和CTSS是皮膚傷口愈合的關(guān)鍵，可以作為治療靶點。
有趣的是，胎兒無疤痕愈合的能力與年齡有關(guān)。與小鼠妊娠早期(胚胎第16天，E16)損傷后的接近正常愈合相比，妊娠晚期(胚胎第18天，E18)傷口愈合有明顯的纖維化。導(dǎo)致這種轉(zhuǎn)變的機制在很大程度上是未知的。
從作者的大體和組織學(xué)觀察來看，E18年齡代表了從無疤痕到疤痕愈合過渡的關(guān)鍵時間點。全層皮膚切除手術(shù)后48小時， E16處的胚胎小鼠傷口愈合無不規(guī)則性，而E18處的胚胎小鼠顯示完全不同的變化。E18顯示出密集的膠原重構(gòu)和明顯的炎癥細(xì)胞積聚。不出所料，與E16傷口相比，E18傷口的膠原束在損傷后48 h呈現(xiàn)瘢痕樣結(jié)構(gòu)，F(xiàn)D值較高，L值較低。
研究表明，E18組中存在更突出的白細(xì)胞間素6、NF-κB途徑和破骨細(xì)胞分化的積累。提示它們在從炎癥反應(yīng)到損傷后晚期修復(fù)，以及從無疤痕到纖維化和疤痕反應(yīng)的轉(zhuǎn)變中發(fā)揮潛在作用。值得注意的是，在E18組中發(fā)現(xiàn)了Toll樣受體(TLR)信號通路，并證明TLR信號通路在E18傷口中被全局激活和上調(diào)。因此，在胚胎發(fā)育后期，TLR信號通路的激活與疤痕的產(chǎn)生之間似乎存在一致的正相關(guān)。組織蛋白酶S (Cathepsin S, CTSS)是一種參與TLR信號通路的分泌性蛋白酶，通過RNA測序分析發(fā)現(xiàn)，CTSS在E18組差異表達(dá)顯著，而在E16組差異表達(dá)不明顯。此外，免疫組化染色顯示，在損傷后24小時，E18組CTSS在切除邊緣和殘余部位的表達(dá)顯著增加，在那里發(fā)現(xiàn)了真皮區(qū)域細(xì)胞(成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞)和細(xì)胞間基質(zhì)的明顯陽性染色。
機理模式圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
接下來，作者研究了CTSS對人皮膚成纖維細(xì)胞(HSFs)的影響。轉(zhuǎn)染敲低質(zhì)粒下調(diào)CTSS后，I型膠原、III型膠原和纖維連接蛋白的表達(dá)均下調(diào)。在增生性瘢痕C57B1/6J模型小鼠瘢痕的肉芽化和增殖階段給予CTSS抑制劑LY3000328。結(jié)果顯示，連續(xù)給藥10天，LY3000328顯著降低了疤痕生長，抑制率為65.1%，并且減少了疤痕組織厚度。因此，LY3000328處理減少了疤痕組織的橫截面積，LY3000328有效抑制了肌成纖維細(xì)胞的活化，提示瘢痕形成減少。進一步分析發(fā)現(xiàn)，IRF7是上調(diào)CTSS的因素之一。IRF7與HSF細(xì)胞中CTSS 啟動子的內(nèi)源性結(jié)合，過表達(dá)的IRF7極大地增強了CTSS mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)。作者進一步證實IRF7與CTSS均在病理性瘢痕——瘢痕疙瘩中表達(dá)上調(diào)。因此，IRF7和CTSS的過表達(dá)可能是瘢痕疙瘩形成的關(guān)鍵因素。研究人員認(rèn)為在小鼠的切除傷口模型中很難形成瘢痕疙瘩，對人類增生性瘢痕的研究是必要的，但臨床樣本的獲取存在困難。
綜上，該研究證明了IRF7對成纖維細(xì)胞中CTSS的轉(zhuǎn)錄激活作用及其作為減輕纖維化的治療靶點的潛力。然而，它們在傷口修復(fù)過程中與其他細(xì)胞和分子成分的相互作用，如炎癥單核細(xì)胞，仍然需要進一步研究。
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