我國發(fā)現(xiàn)新腫瘤免疫抑制受體，可產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果
上海專家在《自然》（Nature）雜志新發(fā)表的研究顯示，CD300ld靶點(diǎn)有望成為腫瘤免疫治療新的理想靶點(diǎn)。
論文截圖。本文圖片均為 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 供圖
9月7日，澎湃新聞記者從復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院獲悉，2023年9月6日，復(fù)旦大學(xué)羅敏/盧智剛/高海團(tuán)隊和中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心趙允團(tuán)隊合作在Nature雜志在線發(fā)表題為CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)一個全新的、功能高度保守的腫瘤免疫抑制受體CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特異性高表達(dá)，是調(diào)控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的關(guān)鍵受體。靶向CD300ld能夠通過抑制PMN-MDSCs的募集和功能，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果。CD300ld靶點(diǎn)顯示出很好的安全性、保守性，抗腫瘤有效性、及與PD1靶點(diǎn)的協(xié)同性，有望成為腫瘤免疫治療新的理想靶點(diǎn)。
專家表示，以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，是近年來在腫瘤治療領(lǐng)域中的革命性進(jìn)展。然而，現(xiàn)有ICB在不同腫瘤病人當(dāng)中的效果差異很大，相當(dāng)比例的患者無應(yīng)答，長期獲益比例更低。腫瘤免疫微環(huán)境含有大量抑制免疫的髓系細(xì)胞群體，在腫瘤發(fā)展和治療耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是現(xiàn)有免疫治療的嚴(yán)重阻礙。
病理性激活的中性粒細(xì)胞（也被稱為多形核髓系來源的抑制細(xì)胞：Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells, PMN-MDSCs）是免疫抑制微環(huán)境的重要組成細(xì)胞。與正常的中性粒細(xì)胞不同，PMN-MDSCs具有強(qiáng)烈抑制淋巴細(xì)胞殺傷的作用，通過多種途徑參與腫瘤進(jìn)展。尋找針對PMN-MDSCs的特異性靶點(diǎn)來調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境是當(dāng)前免疫治療的焦點(diǎn)和挑戰(zhàn)。
研究圖示。
聚焦這一科學(xué)問題，此次研究人員首先以髓系細(xì)胞偏向表達(dá)的系列膜蛋白為對象，利用小鼠腫瘤模型進(jìn)行CRISPR-Cas9體內(nèi)篩選，發(fā)現(xiàn)缺失CD300ld的免疫細(xì)胞在腫瘤中缺失較為顯著，提示表達(dá)CD300ld的細(xì)胞可能促進(jìn)腫瘤發(fā)展。CD300ld在中性粒細(xì)胞中特異性高表達(dá)、并在荷瘤之后表達(dá)顯著上調(diào)。隨后研究者構(gòu)建CD300ld敲除小鼠，證實CD300ld缺失顯著抑制多種繼發(fā)性及原發(fā)性腫瘤模型的發(fā)展；同時CD300ld敲除對小鼠的正常發(fā)育以及免疫系統(tǒng)發(fā)育無顯著影響。通過骨髓移植、構(gòu)建多種條件性敲除小鼠、以及清除體內(nèi)PMN-MDSCs等多種手段，結(jié)果證實CD300ld通過PMN-MDSCs調(diào)控腫瘤發(fā)展。因此，CD300ld作為中性粒細(xì)胞/PMN-MDSCs表面標(biāo)志物，是PMN-MDSCs促進(jìn)腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵功能受體。
為進(jìn)一步研究人CD300ld的同功性，研究者分析了TCGA數(shù)據(jù)庫以及多例不同類型腫瘤的病人樣本。結(jié)果顯示，CD300ld也在人中性粒細(xì)胞/PMN-MDSCs上特異性高表達(dá)；同時在多種癌種中，CD300LD的表達(dá)顯著高于癌旁以及正常組織，并與中性粒細(xì)胞的浸潤以及病人預(yù)后顯著相關(guān)。研究者隨后構(gòu)建CD300LD人源化小鼠，進(jìn)一步證明人鼠CD300ld功能同源，競爭性抑制人CD300LD也呈現(xiàn)出顯著抗腫瘤效果。
綜上所述，該項研究發(fā)現(xiàn)了PMN-MDSCs表面的關(guān)鍵功能受體CD300ld，在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮重要作用。CD300ld通過STAT3-S100A8/A9軸同時調(diào)控PMN-MDSCs的募集及其T細(xì)胞抑制功能，從而促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的建立和腫瘤的進(jìn)展。阻斷CD300ld通過減少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能，重塑免疫微環(huán)境由免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)為活化狀態(tài)，從而產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果。
中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心博士后王超雄、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院/生物醫(yī)學(xué)研究院博士后鄭曦晨、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬第五人民醫(yī)院研究助理張金蘭為本文共同作者。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院/生物醫(yī)學(xué)研究院羅敏研究員、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心趙允研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬第五人民醫(yī)院盧智剛研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬徐匯中心醫(yī)院高海研究員為該論文共同通訊作者。
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