通過mRNA短暫激活Stat5信號，開發(fā)沒有副作用的CAR-T細(xì)胞療法
CAR-T細(xì)胞療法，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，簡單來說，就是把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過生物工程改造，使其識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，達(dá)到識別、殺死癌細(xì)胞的效果。自2017年以來，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法，用于治療幾種血液類癌癥，這些CAR-T細(xì)胞療法無一例外，價格都非常昂貴。
一些癌癥患者在接受CAR-T細(xì)胞療法獲得了令人難以置信的恢復(fù)，但他們也可能會經(jīng)歷強(qiáng)烈且可怕的副作用，部分原因在于患者在接受CAR-T細(xì)胞回輸前需要通過化療清除體內(nèi)的淋巴細(xì)胞，即所謂的清髓。這一步驟是為了清除體內(nèi)現(xiàn)有的T細(xì)胞，為回輸?shù)腃AR-T細(xì)胞創(chuàng)造空間，提高CAR-T細(xì)胞療法的效果。
兩年前，Richard O'Neil 博士在加入南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)（MUSC）之時，希望繼續(xù)尋找使CAR-T細(xì)胞療法對患者更容易的方法。讓他沒想到的是，僅僅兩年之后，他們就取得了重要突破。
近日，Richard O'Neil 團(tuán)隊在 Molecular Therapy 期刊發(fā)表了題為：Efficient T cell adoptive transfer in lymphoreplete hosts mediated by transient activation of Stat5 signaling 的研究論文。
這項研究表明，通過mRNA短暫過表達(dá)STAT5蛋白，能夠促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的植入和增殖，無需提前通過化療清髓，還能減少細(xì)胞因子風(fēng)暴，這為減輕CAR-T細(xì)胞療法的副作用，將CAR-T細(xì)胞療法擴(kuò)展到癌癥以外疾病的治療奠定了基礎(chǔ)。
論文通訊作者 Richard O'Neil 教授表示，這項提供了大量的證據(jù)來支持這樣一個概念——CAR-T細(xì)胞的有效植入是一種細(xì)胞自主過程，不依賴于淋巴細(xì)胞耗盡的宿主免疫狀態(tài)，從本質(zhì)來說，這一過程是由激活的STAT5驅(qū)動的。因此，在CAR-T細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)時，只需要短暫激活STAT5，就能夠“欺騙”CAR-T細(xì)胞，讓它們以為自己進(jìn)入了一個淋巴細(xì)胞耗盡的環(huán)境。
研究團(tuán)隊一開始之所以研究STAT5，是因為它在細(xì)胞因子信號通路中的發(fā)揮重要作用。我們已知IL2、IL7、IL15等細(xì)胞因子在CAR-T細(xì)胞植入過程中發(fā)揮作用，也有研究嘗試給患者注射IL2或IL15來代替化療清髓。而這每一個細(xì)胞因子通路都需要STAT5。
由于直接注射IL2、IL7、IL15等細(xì)胞因子可能給患者帶來新的危險，研究團(tuán)隊嘗試通過STAT5來調(diào)控整個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，他們向CAR-T細(xì)胞中轉(zhuǎn)入表達(dá)STAT5蛋白的mRNA，來短暫過表達(dá)STAT5。
在臨床前小鼠模型實驗中，他們發(fā)現(xiàn)，這種方法減少了CAR-T細(xì)胞治療中常見、嚴(yán)重的副作用——細(xì)胞因子釋放綜合征（也叫做細(xì)胞因子風(fēng)暴）。過表達(dá)STAT5的CAR-T細(xì)胞也控制了有效癌癥進(jìn)展，并似乎創(chuàng)造了針對癌癥的記憶細(xì)胞。
之前有臨床研究顯示，CAR-T細(xì)胞治療對紅斑狼瘡效果顯著，但對于這種慢性疾病來說，需要權(quán)衡CAR-T細(xì)胞治療的潛在副作用。對于許多癥狀沒那么嚴(yán)重的紅斑狼瘡患者來說，先進(jìn)行化療清髓、再使用CAR-T細(xì)胞治療，顯然得不償失。但這種無需提前清髓的CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)，為將CAR-T細(xì)胞療法拓展到紅斑狼瘡等癌癥以外疾病治療領(lǐng)域帶來希望。
此外，該研究還有望改變現(xiàn)有的CAR-T細(xì)胞治療方案，如果不再需要對患者進(jìn)行化療清髓，就可以更簡單的實現(xiàn)多次、重復(fù)CAR-T細(xì)胞回輸。
據(jù)悉，研究團(tuán)隊正在與南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)（MUSC）的紅斑狼瘡研究團(tuán)隊合作，將這種新型CAR-T細(xì)胞療法推進(jìn)到紅斑狼瘡臨床試驗。此外，他們還在他與CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域的生物技術(shù)公司商談技術(shù)轉(zhuǎn)化。
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