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  陸軍軍醫(yī)大學(xué)發(fā)表綜述：環(huán)狀RNA疫苗在疾病預(yù)防和治療中的應(yīng)用
  
  2023-09-13 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月11日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)研究人員在學(xué)術(shù)期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Circular RNA vaccine in disease prevention and treatment”的綜述，在這篇綜述中，研究人員全面描述了circRNA疫苗，包括它們的歷史和優(yōu)越性。研究人員還總結(jié)和討論了目前circRNA疫苗制備的方法學(xué)研究，包括它們的設(shè)計(jì)、合成和純化。研究人員強(qiáng)調(diào)了circRNA疫苗的遞送選擇及其在疾病治療和預(yù)防中的潛在應(yīng)用。由于其獨(dú)特的高穩(wěn)定性、低免疫原性、蛋白/肽編碼能力和特殊的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，circRNA疫苗和基于circRNA的治療平臺(tái)在廣泛的疾病中可能具有優(yōu)越的應(yīng)用前景。
  
  研究背景
  
  基于高通量RNA測(cè)序技術(shù)、生物信息學(xué)算法和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，circRNA已被大量鑒定，并被認(rèn)為在生物體內(nèi)具有多種功能，甚至參與疾病進(jìn)展。有名的Circrna是非編碼RNA，其功能是作為微小RNA (miRNA)或蛋白質(zhì)的海綿。此外，Circrna還可以作為蛋白質(zhì)復(fù)合物形成的支架和疾病診斷的生物標(biāo)志物。在特殊情況下，環(huán)狀RNA也被發(fā)現(xiàn)作為轉(zhuǎn)錄本來(lái)指導(dǎo)蛋白質(zhì)編碼。隨著CircRNA更復(fù)雜功能的不斷發(fā)現(xiàn)，需要對(duì)其進(jìn)行更深入的研究和應(yīng)用。
  
  疫苗源于抗病毒免疫，刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和B細(xì)胞/抗體介導(dǎo)的體液免疫。疫苗有助于降低各種疾病的死亡率和發(fā)病率，被認(rèn)為是公共衛(wèi)生領(lǐng)域偉大的成就之一。大多數(shù)疫苗依靠滅活或減毒活技術(shù)來(lái)刺激先天、細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)。這些疫苗的主要缺點(diǎn)是易致過(guò)敏，安全性和有效性不一。此外，亞單位疫苗是安全的，但存在免疫原性低、需要佐劑、成本高等缺陷。相比之下，含有抗原序列的RNA疫苗正在開發(fā)中，并日益受到世界各地制藥公司和研究人員的關(guān)注。與質(zhì)粒脫氧核糖核酸和病毒載體不同，RNA疫苗在進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后可直接編碼抗原，具有非整合性、非感染性和良好的耐受性。然而，mRNA疫苗作為第一代基于RNA的疫苗，并不適合快速和經(jīng)濟(jì)的批量生產(chǎn)。具體來(lái)說(shuō)，mRNA疫苗在儲(chǔ)存和體內(nèi)遞送方面都非常不穩(wěn)定。在較壞的情況下，解決這一限制的策略會(huì)大大增加mRNA疫苗的生產(chǎn)成本。因此，為了充分發(fā)揮RNA疫苗的潛力，需要采用其他方法。
  
  circRNA疫苗的研究史
  
  環(huán)狀RNA是一類共價(jià)封閉的RNA分子，于1976年首次在植物致病性類病毒中發(fā)現(xiàn)。1979年，電子顯微鏡也在真核細(xì)胞中檢測(cè)到無(wú)自由側(cè)翼末端的circRNA。在接下來(lái)的十年中，環(huán)狀RNA相繼在酵母和丁型肝炎病毒(HDV)中被檢測(cè)到，表明RNA的連續(xù)環(huán)狀結(jié)構(gòu)可能不是偶然現(xiàn)象。隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，2012年哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄組中首次發(fā)現(xiàn)大量circRNA。circRNA在生物體內(nèi)的發(fā)現(xiàn)促使人們通過(guò)體外合成對(duì)circRNA的性質(zhì)和功能進(jìn)行探索。線性RNA前體的體外環(huán)狀化于1981年被披露，當(dāng)從四膜蟲細(xì)胞細(xì)胞核中分離的轉(zhuǎn)錄物中獲得線性RNA分子被自催化剪接成環(huán)狀產(chǎn)物時(shí)。這是后來(lái)circRNA體外合成的基礎(chǔ)。鑒于人造環(huán)狀RNA可以在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中正確表達(dá)蛋白質(zhì)，且具有較低的免疫原性，純化的人造環(huán)狀RNA可能適合用于疫苗或治療性藥物等體內(nèi)應(yīng)用。然而，基于環(huán)狀RNA的治療平臺(tái)不能保持持久的治療效果，也不具有疫苗應(yīng)有的預(yù)防作用。因此，circRNA疫苗的出現(xiàn)和發(fā)展仍處于初級(jí)階段。
  
  circRNA疫苗的合成
  
  環(huán)狀化的線性RNA前體通常使用IVT方法合成。該方法利用噬菌體RNA聚合酶，如T7或SP6 RNA聚合酶，在DNA中擴(kuò)增目標(biāo)序列，產(chǎn)生大量線性前體。它無(wú)疑比大規(guī)模的蛋白質(zhì)生產(chǎn)和純化更簡(jiǎn)單、更快、更清潔。在化學(xué)合成策略中，5 '末端的磷酸基和3 '末端的羥基提供了連接的官能團(tuán)要求，一些縮合試劑，如溴化氰(BrCN)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)和疊氮化物-炔環(huán)加成物(ACC)，需要促進(jìn)化學(xué)連接。酶合成策略通常由RNA連接酶實(shí)現(xiàn)。這些連接酶包括T4 RNA連接酶ⅰ和T4 RNA連接酶ⅱ，它們由感染了噬菌體T4的大腸桿菌產(chǎn)生。核酶連接是常見的循環(huán)途徑，通過(guò)PIE系統(tǒng)介導(dǎo)的連續(xù)酯交換反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。circRNA合成完成后，需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。連接位點(diǎn)是由線性RNA前體的兩個(gè)側(cè)翼提供的首尾連接，它存在于環(huán)狀RNA中，而不存在于線性RNA前體中。
  
  circRNA疫苗的純化
  
  circRNA的純化很重要，因?yàn)榈兔庖咴院偷鞍踪|(zhì)表達(dá)都取決于circRNA成分的絕對(duì)同質(zhì)性。然而，PIE方法在合成更大的線性RNA和更簡(jiǎn)單的反應(yīng)方面具有優(yōu)勢(shì)，可以產(chǎn)生額外的聚合副產(chǎn)物。研究人員用RNase R處理以消除線性RNA污染物。circRNA合成后，circRNA成為一種獨(dú)特的環(huán)狀產(chǎn)物。總體而言，用于circRNA的純化仍然不足。純化方法有待進(jìn)一步完善。
  
  circRNA疫苗的遞送
  
  除了純化以確保circRNA疫苗成分在體內(nèi)均質(zhì)且不會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)外，合適的遞送系統(tǒng)還可以使circRNA逃避自身免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，并有助于將circRNA疫苗遞送到其靶位點(diǎn)進(jìn)行表達(dá)。然而，基于RNA的疫苗療法的發(fā)展受到細(xì)胞遞送困難的阻礙。
  
  circRNA疫苗在疾病中的潛在應(yīng)用
  
  面對(duì)新冠肺炎大流行的常態(tài)化，應(yīng)對(duì)措施已從治療轉(zhuǎn)向預(yù)防。有基礎(chǔ)疾病的人，特別是老年人，容易受到嚴(yán)重的SARS-CoV-2感染。目前仍需要SARS-CoV-2疫苗。CircRNA疫苗在其他病毒性傳染病中也有潛在的應(yīng)用。
  
  circRNA疫苗的潛在應(yīng)用
  
  總結(jié)
  
  綜上所述，迫切需要開發(fā)和改進(jìn)體外人工circRNA疫苗設(shè)計(jì)、合成、純化、遞送和治療應(yīng)用的先進(jìn)方法。在許多早期工作的基礎(chǔ)上，多種方法可能是互惠互利的。未來(lái)的研究應(yīng)關(guān)注方法學(xué)的開發(fā)、完善、應(yīng)用和臨床試驗(yàn)。通過(guò)實(shí)現(xiàn)circRNA疫苗的完整性，基于circRNA的新型技術(shù)將為疾病的治療和預(yù)防開辟新的方向。期待circRNA疫苗的成功臨床轉(zhuǎn)化。
  
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