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  研究發(fā)現(xiàn)克服實(shí)體腫瘤治療耐藥性的有效策略
  
  2023-09-18 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月13日，法國里爾大學(xué)研究人員在國際期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“miR-92a-3p regulates cisplatin-induced cancer cell death”的研究論文，在本研究中，研究人員采用功能缺失篩選的方法來篩選能夠促進(jìn)肺腺癌(LUAD)細(xì)胞對順鉑敏感性的miRNA。研究結(jié)果特別表明，反義寡核苷酸靶向miR-92a-3p (miR-17 ~ 92簇中的一個(gè)成員)可以較大程度地提高kras突變的LUAD細(xì)胞對順鉑的敏感性。此外，研究人員證明了這種miRNA可以精細(xì)地調(diào)節(jié)各種腫瘤細(xì)胞系的凋亡閾值和增殖能力。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明靶向miR-92a-3p可能是克服實(shí)體瘤治療耐藥的有效策略。
  
  研究背景
  
  肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。肺腺癌(LUAD)是肺癌常見的亞型，約占所有病例的40%。近20年來，隨著基因組技術(shù)的出現(xiàn)，幾種肺癌基因工程小鼠模型的產(chǎn)生，以及表征呼吸系統(tǒng)腫瘤分子特征的大型數(shù)據(jù)庫的建立，對包括LUAD在內(nèi)的肺癌發(fā)病機(jī)制的理解取得了長足的進(jìn)展?？傊@些多學(xué)科方法已經(jīng)將我們對LUAD的看法從組織病理學(xué)亞型轉(zhuǎn)變?yōu)榫_的分子和遺傳實(shí)體，現(xiàn)在可以在單細(xì)胞水平上解決。事實(shí)上，在LUAD中已經(jīng)報(bào)道了大量的基因組和表觀遺傳改變，特別是在編碼對維持正常細(xì)胞增殖和存活至關(guān)重要的信號(hào)蛋白的基因中。因此，關(guān)鍵的遺傳決定因素現(xiàn)在通常用于疾病分類、預(yù)后分層和支持治療決策。然而，大多數(shù)LUAD要么缺乏可識(shí)別的驅(qū)動(dòng)癌基因，要么攜帶目前臨床上不可操作的突變，如影響KRAS的突變，因此仍采用常規(guī)化療治療。
  
  盡管對導(dǎo)致治療失敗的分子和細(xì)胞基礎(chǔ)和機(jī)制的理解有所進(jìn)展，但耐藥性仍然是晚期癌癥患者實(shí)現(xiàn)治愈的主要限制因素。事實(shí)上，癌細(xì)胞的耐藥性是腫瘤復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)的主要原因，不僅影響常規(guī)治療，而且影響靶向和免疫治療。治療失敗通常是由于多種遺傳和表觀遺傳改變以及隨后調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵基因和蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)。因此，靶向整個(gè)致癌網(wǎng)絡(luò)可能比靶向通路內(nèi)的單個(gè)基因或蛋白質(zhì)獲得更深和更持久的治療響應(yīng)。
  
  MicroRNAs (miRNAs)是一類小的非編碼rna (ncRNAs)，作為參與基本細(xì)胞通路的基因的負(fù)調(diào)控因子，幾乎涉及所有的致癌過程。異常的miRNA表達(dá)是癌癥的一個(gè)標(biāo)志，在腫瘤細(xì)胞中恢復(fù)正常的miRNA水平具有顯著的抗腫瘤特性。mirna能夠調(diào)節(jié)分子致癌途徑內(nèi)的多個(gè)基因或?qū)儆诓煌嗷リP(guān)聯(lián)的致癌途徑，這使它們成為開發(fā)新型抗癌療法的優(yōu)秀候選藥物。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員推斷基于miRNA的聯(lián)合治療是一種有吸引力的治療策略，可以增加KRAS驅(qū)動(dòng)的肺癌的順鉑反應(yīng)。事實(shí)上，miRNA調(diào)節(jié)來自相同或相互關(guān)聯(lián)的致癌途徑的多個(gè)轉(zhuǎn)錄本的能力比傳統(tǒng)的單基因方法具有穩(wěn)定的優(yōu)勢。
  
  功能基因篩選是一種強(qiáng)大的無偏倚的策略，用于評(píng)估特定基因在不同腫瘤表型中的作用，以及快速識(shí)別新的藥物靶點(diǎn)。研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)miRNA功能缺失藥物致敏篩選，以發(fā)現(xiàn)在亞致死濃度的順鉑存在下，功能缺失沉默降低KRAS突變A549細(xì)胞活力的miRNA。在研究的各種miRNAs中，研究人員重點(diǎn)關(guān)注miR-92a-3p，其表達(dá)降低對順鉑敏感性的影響較大。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-92a-3p不僅在KRAS突變的細(xì)胞中，而且在TP53改變的細(xì)胞中，都是LUAD對順鉑敏感性的重要決定因素。這確實(shí)是特別有趣的，因?yàn)門P53體細(xì)胞突變經(jīng)常發(fā)生在LUAD患者中，并且通常與包括基于順鉑的治療方案在內(nèi)的治療耐藥有關(guān)。
  
  在機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-92a-3p通過微調(diào)BH3蛋白BIM(一種凋亡的中心激活劑)，至少部分地影響順鉑敏感性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在另一種不同于LUAD的kras驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞系模型(胰腺導(dǎo)管腺癌)中，miR-92a-3p的沉默也增加了BIM蛋白的表達(dá)和順鉑的敏感性。由于這種惡性腫瘤通常也難治愈，研究結(jié)果值得進(jìn)一步研究，以評(píng)估靶向miR-92a-3p是否可以代表一種新的治療選擇，尤其是順鉑尚未用作這種疾病的一線治療。研究結(jié)果還表明，調(diào)節(jié)miR-92a-3p的表達(dá)不僅影響細(xì)胞凋亡，而且可能通過調(diào)節(jié)PTEN/AKT信號(hào)通路影響癌細(xì)胞的增殖。因此，miR-92a-3p參與調(diào)控不同的生物細(xì)胞過程，對惡性表型的啟動(dòng)和維持至關(guān)重要。
  
  miR-92a-3p影響胰腺癌細(xì)胞對順鉑的反應(yīng)
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究結(jié)果支持miR-92a-3p在調(diào)控凋亡過程中的基本作用，這可能被用于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對順鉑的敏感性。
  
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