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  上海交大研究團隊發(fā)現(xiàn)胰腺癌化療耐藥的潛在新機制
  
  2023-09-19 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  9月15日，上海交通大學研究團隊在期刊《Cell Discovery》上發(fā)表了題為“A microprotein N1DARP encoded by LINC00261 promotes Notch1 intracellular domain (N1ICD) degradation via disrupting USP10-N1ICD interaction to inhibit chemoresistance in Notch1-hyperactivated pancreatic cancer”的研究論文，本研究中，研究人員鑒定了一個之前未被鑒定的微蛋白，Notch1降解相關調節(jié)多肽(N1DARP)，通過LINC00261編碼。為了評估N1DARP的治療潛力，研究人員設計了一種穿透細胞的釘合肽SAH-mAH2-5，它具有與N1DARP相似的螺旋結構，具有顯著的理化穩(wěn)定性。SAH-mAH2-5與N1ICD相互作用并促進蛋白酶體介導的降解。在notch1激活的胰腺癌模型中，SAH-mAH2-5注射在有限的脫靶和全身不良反應的情況下提供了實質性的治療益處。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)證實了N1DARP通過調節(jié)USP10-Notch1致癌信號來發(fā)揮腫瘤抑制和化學增敏劑的作用，并提出了一個有前景的靶向N1DARP - n1icd相互作用的notch1激活的胰腺癌治療策略。
  
  研究背景
  
  胰腺癌是惡性程度較高的消化道腫瘤之一，與其他主要惡性腫瘤相比預后較差，5年生存率< 10%。只有20%的胰腺癌患者適合接受手術治療，而其他患者必須接受化療。胰腺導管腺癌(PDAC)因其固有的瘤內異質性和高度促結締組織增生的腫瘤微環(huán)境而對標準化療產(chǎn)生難治性耐藥。近期的證據(jù)支持利用在胰腺癌中持續(xù)激活的高度保守的信號通路，如Notch、Hedgehog和Wnt信號通路，來識別新的生物標志物和治療靶點。
  
  Notch是一個短壽命蛋白家族，主要通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進行快速降解，其各種成分正或負調節(jié)Notch1的穩(wěn)定性。這表明促進泛素介導的Notch家族成員降解可能是靶向Notch激活癌癥的一種有希望的策略。USP10是一種序列高度保守的去泛素化酶，是參與腫瘤發(fā)生的p53負調控因子。USP10通過去泛素化多種蛋白質，在癌細胞中賦予化學耐藥性。N1ICD在usp10介導的生物過程中起著至關重要的作用，如細胞發(fā)育、血管生成和心功能障礙。因此，靶向USP10-N1ICD相互作用可能是notch1過度激活癌癥的潛在抗腫瘤策略。
  
  長鏈非編碼Rna (lncrna)具有信號、誘餌、導向和支架的功能。在本研究中，研究人員通過RNA測序和核糖體分析鑒定了一個由LINC00261編碼的未知多肽N1DARP，它可以通過干擾USP10-N1ICD的相互作用來作為一種新的腫瘤抑制和化療增敏劑，用于胰腺癌的治療。該研究還評估了利用N1DARP衍生的修飾釘狀肽SAH-mAH2-5靶向N1DARP的治療潛力，該修飾釘狀肽干擾了USP10-N1ICD相互作用并抑制notch1激活的胰腺癌的腫瘤生長，從而為如何靶向N1DARP - n1icd相互作用以開發(fā)精確和個性化的胰腺癌治療提供了見解。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  本研究基于mRNA和核糖體測序結合分析的證據(jù)，利用患者來源的類器官模型確定了LINC00261，一個新出現(xiàn)的泛癌癥抑制因子，作為一個功能可翻譯的lncRNA。在初步篩選中，研究人員將重點放在由LINC00261, N1DARP編碼的進化保守肽上，該肽包含41個氨基酸，這與先前的證據(jù)一致，即含有30多個氨基酸的多肽被認為具有潛在的功能。與先前報道的主要致癌的多肽不同，N1DARP是一種腫瘤抑制微蛋白，可能為基于蛋白質遞送的癌癥治療提供一種新的方法。
  
  在機制上，研究人員發(fā)現(xiàn)N1DARP通過與蛋白酶體介導的N1ICD降解相互作用并促進其抑制Notch1信號傳導，從而為Notch1信號傳導提供了一種新的調節(jié)劑。藥物抑制Notch信號是治療胰腺癌的一種很有前途的方法。近期，一項II期研究表明，Notch2/3抑制劑tarextumab與GEM和紫杉醇聯(lián)合使用可顯著降低胰腺癌。同樣，本研究為利用非編碼RNA編碼的多肽靶向特異性Notch1受體提供了一個新的視角。本研究證實，微蛋白N1DARP通過增加K11和k48相關的N1ICD多泛素化來促進N1ICD的降解，提示N1DARP可能是特異性失活Notch1通路的胰腺癌新的治療靶點。為了在USP10和N1ICD之間的界面上確定一個更可藥物化的靶點，研究人員從N1DARP的α-螺旋中衍生了一個釘接肽，SAH-mAH2-5，具有顯著的親和力、滲透性和物理化學穩(wěn)定性。這些發(fā)現(xiàn)為靶向USP10-N1ICD相互作用的治療潛力提供了強有力的證據(jù)，為治療胰腺癌提供了一個有前途的化學結構和聯(lián)合策略。
  
  在PDO和PDOX模型中，SAH-mAH2-5抑制胰腺癌細胞的進展并增強化療敏感性
  
  研究意義
  
  總的來說，本研究結果確定了N1DARP是一種新的腫瘤抑制因子和化療增敏劑，通過控制USP10-Notch1的致癌信號，用于胰腺癌治療。并提供了一種新的策略，通過設計從微蛋白N1DARP衍生的釘接肽SAH-mAH2-5靶向USP10-Notch1的相互作用。靶向N1DARP-N1ICD相互作用和N1ICD降解可能是治療notch1激活的胰腺癌的一種有希望的替代策略，并且可能在非腫瘤疾病的治療中有更廣泛的應用。
  
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