阿爾茨海默?。ˋD），俗稱的“老年癡呆癥”，是常見的神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病患者通常表現(xiàn)為記憶力衰退、學習能力減弱、情緒調(diào)節(jié)障礙以及運動能力喪失等癥狀，患者生活難以自理，對家庭和社會造成巨大的負擔。
從某種意義來說，阿爾茨海默病甚至比癌癥還要可怕，其病因多樣，且長期缺乏有效治療藥物，臨床治療通常只能延緩癥狀。更可怕的是，隨著全球老齡化浪潮的加劇，阿爾茨海默病的發(fā)病率也在不斷上升，預(yù)計到2050年，患者人數(shù)將增加至1.5億。因此，阿爾茨海默病也被稱為“21世紀的瘟疫”。
神經(jīng)元丟失是阿爾茨海默病的一個決定性特征，但其潛在發(fā)生機制尚不清楚。
2023年9月14日，比利時VIB-KU魯汶腦與疾病研究中心的 Bart De Strooper 團隊在學術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’ s disease 的研究論文。
該研究表明，在移植了人類或小鼠神經(jīng)元的阿爾茨海默病小鼠模型的大腦中，只有人類神經(jīng)元表現(xiàn)出嚴重的阿爾茨海默病病理，包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元壞死性凋亡。而長鏈非編碼RNA-MEG3在阿爾茨海默病病變的人類神經(jīng)元中被強烈上調(diào)，通過藥理或遺傳學手段下調(diào)MEG3，可挽救異種移植人類神經(jīng)元中的神經(jīng)元丟失。
這一發(fā)現(xiàn)揭示了人類神經(jīng)元對阿爾茨海默病的獨特易感性，并提示了阿爾茨海默病的潛在治療靶點。
β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、顆?？张菪陨窠?jīng)變性（GVD）和神經(jīng)元丟失是阿爾茨海默病的常見病理特征。阿爾茨海默病小鼠模型是研究阿爾茨海默病的經(jīng)典動物模型，但這些動物模型通常是由人工誘導的，難以解釋這些病理特征是如何相互關(guān)聯(lián)的。
事實上，一直以來，關(guān)于Aβ病理是否可以誘導tau纏結(jié)以及神經(jīng)元如何在阿爾茨海默病中死亡的基本問題仍然沒有得到解答。有兩種很好的模型可以復制阿爾茨海默病的人類病理特征——3D人腦類器官，以及在小鼠大腦中異種移植人類神經(jīng)元。
在這項新研究中，研究團隊改進了先前基于Nod-SCID小鼠的異種移植模型，使用Rag2?/? (Rag2tm1.1Cgn) 免疫抑制遺傳背景和單個AppNL-G-F (Apptm3.1Tcs/Apptm3.1Tcs) 敲入基因來驅(qū)動Aβ病理。研究團隊將人類干細胞來源的神經(jīng)祖細胞（NPCs）移植到這些含有Aβ的小鼠大腦中，兩者整合良好并發(fā)育出神經(jīng)元樹突棘。移植兩個月后，異種移植的神經(jīng)元已經(jīng)顯示出一些成熟神經(jīng)元標志物（NEUN、MAP2）和皮層標志物（CTIP2、SATB2、TBR1、CUX2）的特征。
淀粉樣斑塊的沉積足以在異種移植動物模型中誘導纏結(jié)
與移植小鼠神經(jīng)元的對照組相比，移植人類神經(jīng)元的小鼠表現(xiàn)出嚴重的阿爾茨海默病病理，包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)、顆?？张菪陨窠?jīng)變性（GVD）、磷酸化tau蛋白血液生物標志物和相當大的神經(jīng)元損失。這表明存在未知的人類特異性特征定義了人類神經(jīng)元對Aβ病理的敏感性。
異種移植人類神經(jīng)元表現(xiàn)出嚴重的阿爾茨海默病病理
轉(zhuǎn)錄組學分析顯示，一種長鏈非編碼RNA（lncRNA）——神經(jīng)元特異性母源表達基因3（MEG3）在病變的人類神經(jīng)元中被強烈上調(diào)了大約10倍。值得一提的是，這種神經(jīng)元特異性長鏈非編碼RNA在阿爾茨海默病患者中也有2-3倍的上調(diào)。
異種移植人類神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組變化
進一步研究表明，MEG3在體外過表達足以誘導人類神經(jīng)元壞死性凋亡，而通過藥理或基因操控受體相互作用蛋白激酶（RIPK1、RIPK3）或混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL）來下調(diào)MEG3，可以抑制人類神經(jīng)元的壞死性凋亡，挽救異種移植動物模型中的神經(jīng)元細胞損失。
lncRNA-MEG3誘導人類神經(jīng)元的壞死性凋亡
總而言之，這項發(fā)表于 Science 的新研究表明，Aβ病理可以誘導人類神經(jīng)元發(fā)生壞死性凋亡，而MEG3的急劇上調(diào)是其關(guān)鍵因素。因此，阿爾茨海默病的神經(jīng)元丟失可以通過下調(diào)MEG3的表達或抑制壞死性凋亡途徑來挽救，這也為阿爾茨海默病的防治帶來了全新的潛在靶點和方法。
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