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  基于mRNA-LNP疫苗接種的免疫療法增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞對HPV陽性口咽癌的反應(yīng)
  
  2023-10-08 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月29日，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《npj Vaccines 》上發(fā)表題為“mRNA-LNP vaccination-based immunotherapy augments CD8+T cell responses against HPV-positive oropharyngeal cancer”的研究論文，研究結(jié)果表明，HPV mRNA-LNP疫苗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷是治療HPV陽性O(shè)PSCC的一種有前途的方法。
  
  研究背景
  
  雖然mRNA疫苗被認(rèn)為是針對傳染病的抗原特異性免疫反應(yīng)的強(qiáng)效激活劑，但對其如何驅(qū)動腫瘤微環(huán)境（TME）和淋巴器官中CD8+T細(xì)胞的功能承諾的了解仍有限，這限制了它們在癌癥免疫療法中更廣泛的應(yīng)用。
  
  抗原特異性的CD8+T細(xì)胞是腫瘤反應(yīng)免疫系統(tǒng)的重要組成部分，它們的質(zhì)量和數(shù)量在很大程度上決定了免疫療法的抗腫瘤效率。在幾個臨床前模型中，治療性mRNA疫苗能夠有效誘導(dǎo)抗原特異性CD8+T細(xì)胞的強(qiáng)力擴(kuò)增，然而它們?nèi)绾未偈笴D8+T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境（TME）和次級淋巴器官中承諾功能仍然不清楚。
  
  在本研究中，我們在小鼠模型中提供了確鑿的證據(jù)，表明使用HPV mRNA-LNPs進(jìn)行全身疫苗接種可以顯著擴(kuò)增整體和HPV特異性CD8+T細(xì)胞，并將它們引導(dǎo)向IFN-響應(yīng)和耗竭分化軌跡，從而提高它們的抗腫瘤效能。
  
  研究進(jìn)程
  
  通過激活系統(tǒng)先天免疫反應(yīng)和腫瘤特異性免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了對活性腫瘤的靶向治療。
  
  一旦進(jìn)入體內(nèi)，一方面，HPV mRNA-LNP被脾臟中的樹突狀細(xì)胞攝取，并引發(fā)大量Ⅰ型干擾素的釋放，從而激活系統(tǒng)先天免疫反應(yīng)。另一方面，HPV mRNA-LNP被腫瘤微環(huán)境中的樹突狀細(xì)胞攝取，并激活腫瘤特異性效應(yīng)免疫反應(yīng)。然而，持續(xù)的抗原刺激導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞衰竭，其特征是多個抑制性受體基因逐漸增加表達(dá)，為效應(yīng)細(xì)胞的功能損害提供了后門。
  
  因此，HPV mRNA-LNP疫苗與免疫檢查點(diǎn)阻斷的聯(lián)合治療在提高效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的同時恢復(fù)其抗腫瘤功能，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的回歸。
  
  研究結(jié)果
  
  在本研究中，我們系統(tǒng)評估了編碼人類乳頭狀瘤病毒E7蛋白（HPV mRNA-LNP）的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包裹的mRNA疫苗的免疫學(xué)效應(yīng)，這是口咽鱗狀細(xì)胞癌（OPSCC）中HPV陽性腫瘤特異性抗原。
  
  HPV mRNA-LNP疫苗激活了整體和HPV特異性CD8+T細(xì)胞，并以不同的IFN響應(yīng)和耗竭軌跡引導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的功能承諾，在脾臟和TME中分別展現(xiàn)。
  
  將HPV mRNA-LNP疫苗與免疫檢查點(diǎn)阻滯劑的聯(lián)合治療，促進(jìn)了HPV特異性CD8+T細(xì)胞的增長，同時保持了它們的抗腫瘤功能，從而進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的后退。
  
  綜上所述，本研究提供了證據(jù)表明，HPV mRNA-LNP疫苗與免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合治療可以持續(xù)擴(kuò)張和增強(qiáng)HPV特異性CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能，從而促進(jìn)腫瘤回歸。這種聯(lián)合治療可能是針對HPV陽性口咽癌的免疫治療的一種有希望的方法。
  
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