漸凍癥治療的一小步： 全球第四款藥物獲批
“ALS的新藥已經(jīng)很久沒有出現(xiàn)了，Tofersen作為一款基因治療藥物上市，至少表明我們在ALS新藥研發(fā)上有所突破，后續(xù)可能會有其他的新藥被進(jìn)一步研發(fā)出來。從這個(gè)角度講，Tofersen是一個(gè)里程碑式的新藥?！?/span>
Tofersen（商品名：Qalsody）。
近日，澎湃科技從上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院（以下簡稱“瑞金海南醫(yī)院”）獲悉，醫(yī)院對肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）新藥Tofersen的倫理會已經(jīng)通過，預(yù)計(jì)一兩個(gè)月后可直接落地使用。
2023年4月，Biogen（渤?。┕镜腡ofersen（商品名：Qalsody）已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)上市。這是ALS被發(fā)現(xiàn)200余年來，全球上市的第四款治療ALS的藥物，也是一款基于生物標(biāo)志物獲得FDA加速批準(zhǔn)、治療基因突變相關(guān)ALS的療法。
ALS是一種神經(jīng)退行性疾病，又名“漸凍癥”。因大腦、腦干和脊髓中運(yùn)動神經(jīng)元細(xì)胞受到損害，患者會逐漸肌肉無力以至癱瘓，導(dǎo)致講話、吞咽困難，呼吸功能減退，終因合并感染或呼吸衰竭而死亡。其發(fā)病機(jī)制至今尚未被厘清，目前國內(nèi)獲批上市的藥物都只能輕度延緩疾病進(jìn)展。
ALS是一種罕見病，在全球范圍內(nèi)，每一萬人中只有6-9人罹患此病。但它離我們并不遙遠(yuǎn)，著名的天體物理學(xué)家霍金、京東前副總裁蔡磊、湖北省武漢市金銀潭醫(yī)院前院長張定宇都是ALS患者。
ALS可分為兩種類型：90%-95%的病例為散發(fā)性ALS（sALS），5%-10%的病例為家族性ALS（fALS），10%的散發(fā)性ALS和70%的家族性ALS與已知的基因突變有關(guān)。
Tofersen所針對的靶點(diǎn)是銅鋅超氧化物歧化酶1（SOD1），SOD1是一個(gè)被確定為家族性ALS的遺傳基因，具有SOD1突變的患者約占所有ALS患者的2%，在中國的家族性ALS患者中，SOD1突變較為常見。
據(jù)悉，目前國內(nèi)已經(jīng)上市的治療ALS的藥物只有利魯唑和依達(dá)拉奉兩種藥物，尚無針對具有SOD1突變的ALS的靶向治療藥物。
在海南博鰲樂城先行落地
“ALS的新藥已經(jīng)很久沒有出現(xiàn)了，Tofersen作為一款基因治療藥物上市，至少表明我們在ALS新藥研發(fā)上有所突破，后續(xù)可能會有其他的新藥被進(jìn)一步研發(fā)出來。從這個(gè)角度講，Tofersen是一個(gè)里程碑式的新藥?！苯眨虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師康文巖在接受澎湃科技采訪時(shí)說。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科學(xué)科帶頭人、長江特聘教授劉軍和康文巖，是Tofersen引進(jìn)項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人。
康文巖表示：“這款產(chǎn)品今年上半年在美國獲批，目前在中國的上市申請獲得CDE（中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）受理。通過瑞金海南醫(yī)院的特許引進(jìn)，可滿足患者對于創(chuàng)新療法的急迫需求，縮短國內(nèi)患者與國際患者在治療方法上的差距，對于ALS國內(nèi)臨床治療和研究的意義重大?！?/span>
據(jù)他介紹，該藥已經(jīng)通過瑞金海南醫(yī)院的倫理審批，正在走海南省的審批流程，預(yù)計(jì)1-2個(gè)月后進(jìn)入瑞金海南醫(yī)院。近日，已有許多患者向康文巖咨詢這款藥，康文巖建議有需求的患者通過門診咨詢，帶齊病史資料面診以方便嚴(yán)格綜合評估，他每周日全天都會在上海瑞金醫(yī)院總院出診，患者可以前往門診咨詢，或者在瑞金海南醫(yī)院的互聯(lián)網(wǎng)門診掛號咨詢。
目前，罕見病藥物的研發(fā)仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因?yàn)楹币姴〉幕疾∪藬?shù)少，病因不明、診斷與臨床困難，其藥物研發(fā)周期長，成本高，失敗率也高。全球范圍內(nèi)，僅有5%的罕見病存在有效治療方法。罕見病藥物的定價(jià)也需要充分考量多方面因素，譬如該罕見病領(lǐng)域的研發(fā)成本、藥物對患者創(chuàng)造的價(jià)值、企業(yè)持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新的能力、對社會當(dāng)前和未來的貢獻(xiàn)等。
一個(gè)好消息是，Tofersen已被納入海南博鰲樂城特藥險(xiǎn)《特定藥械及適用疾病清單》，購買這種保險(xiǎn)的ALS新癥患者使用該藥時(shí)可報(bào)銷80%的費(fèi)用，既往癥不屬于保險(xiǎn)責(zé)任范圍。據(jù)“樂城特藥險(xiǎn)”官方公眾號介紹，既往癥指被保險(xiǎn)人在參保前罹患的、被保險(xiǎn)人已知或應(yīng)該知道的有關(guān)疾病或癥狀。
據(jù)前述公眾號介紹，樂城特藥險(xiǎn)是一款與基本醫(yī)療緊密銜接的普惠型商業(yè)補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)，由海南銀保監(jiān)局、樂城管理局、海南省醫(yī)保局、海南省衛(wèi)生健康委、海南省藥監(jiān)局、樂城醫(yī)療藥品監(jiān)管局共同指導(dǎo)，7家保險(xiǎn)公司聯(lián)合承保。海南省戶籍人員、海南省身份證持有人、海南省當(dāng)?shù)鼗踞t(yī)療保險(xiǎn)參保人及其直系親屬，以及在海南居住的“新市民”（指在保單起保時(shí)持有有效海南省居住證滿一年的人）可以投保，參保價(jià)格為每年29元。
外地患者雖然不可以購買和使用樂城特藥險(xiǎn)，但是可以前往樂城購買和使用Tofersen。需要注意的是，患者只能在海南瑞金醫(yī)院使用該藥，不能將藥物帶出樂城。
據(jù)悉，樂城是中國的“醫(yī)療特區(qū)”，于2013年經(jīng)國務(wù)院批準(zhǔn)設(shè)立，享有“特許醫(yī)療、特許研究、特許經(jīng)營、特許國際醫(yī)療交流”等一系列特殊政策，它也是中國內(nèi)地真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用的先行區(qū)。
據(jù)康文巖介紹，目前樂城已經(jīng)成立20多家醫(yī)院，瑞金海南醫(yī)院是其中一家公立醫(yī)院。在樂城先行區(qū)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以直接申請落地使用全球已經(jīng)上市而國內(nèi)未上市的新藥和新醫(yī)療器械，省去進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)的過程。新藥和新醫(yī)療器械通過CDE的審批一般周期較長，但在樂城只需要1-2個(gè)月。
2023年7月14日，CDE官網(wǎng)公示，跨國生物制藥企業(yè)渤?。˙IIB.US）遞交了托夫生注射液（即Tofersen）的上市申請，且該申請已獲得受理。
表現(xiàn)出延緩疾病進(jìn)展的跡象
Tofersen是一種反義寡核苷酸（ASO）療法，由專注于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的渤健公司和ASO藥物先驅(qū)、美國生物技術(shù)公司Ionis Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)。ASO能夠在不改變宿主DNA的情況下，精確調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Tofersen可以與編碼SOD1的mRNA結(jié)合，使其被核糖核酸酶RNase-H降解，進(jìn)而減少突變的SOD1蛋白生成。
2022年9月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表Tofersen的III期VALOR試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是在預(yù)測患有更快進(jìn)展的疾病的參與者中，評估ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）的總分從基線到第28周的變化；次要終點(diǎn)包括腦脊液（CSF）中SOD1蛋白總濃度的變化，血漿中神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的濃度，慢速肺活量以及16塊肌肉的手持式測力的變化。
共有108名具有SOD1突變的ALS患者參與了VALOR試驗(yàn)，其中72名患者接受了Tofersen治療，36名患者接受了安慰劑治療。遺憾的是，ALSFRS-R測量的主要終點(diǎn)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
但在試驗(yàn)的第28周，接受Tofersen治療的患者SOD1蛋白水平下降了26%-38%，血漿中NfL的水平下降了55%，而接受安慰劑組的NfL水平平均上升了12%。NfL存在于健康神經(jīng)元中，當(dāng)神經(jīng)元或軸突受損時(shí)，大量的NfL會被釋放到血漿和腦脊液中，因此它可以作為神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志物。
完成VALOR研究后，受試者可以選擇參加開放標(biāo)簽擴(kuò)展OLE研究，該研究計(jì)劃對所有受試者完成3-7年的隨訪。2022年6月，渤健披露的OLE研究中期分析結(jié)果顯示，早期接受Tofersen治療的患者SOD1蛋白降低了33%，而延遲治療組（安慰劑組）患者的SOD1蛋白降低了21%。早期接受Tofersen治療的患者血漿NfL減少了51%，而延遲治療組患者減少了41%。
OLE研究中期分析數(shù)據(jù)還表明，早期開始使用Tofersen可減少患者力量、功能和生活質(zhì)量的下降，以及降低患者死亡或永久性通氣支持和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
FDA對Tofersen的加速批準(zhǔn)正是基于患者神經(jīng)絲輕鏈NfL的減少。NfL是神經(jīng)元受損時(shí)釋放的蛋白質(zhì)，它是神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志物。
前述兩項(xiàng)研究表明，常見的不良反應(yīng)（Tofersen組患者的發(fā)生率≥10%，且發(fā)生率大于安慰劑組）為疼痛、疲勞、關(guān)節(jié)痛、腦脊液白細(xì)胞增加和肌痛。
“ALS患者的病情會一直加重，使用這個(gè)藥（Tofersen）以后，患者神經(jīng)受損和疾病進(jìn)展的趨勢得到了延緩?！笨滴膸r告訴澎湃科技。
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