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  華中科技大學發(fā)文揭示新型BRCA治療策略
  
  2023-10-13 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  10月9日，華中科技大學研究人員在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表題為“PRMT6 methylation of STAT3 regulates tumor metastasis in breast cancer”的研究論文，研究結果表明，在BRCA的背景下，PRMT6作為一個癌基因發(fā)揮作用，對BRCA的轉移具有正向的調節(jié)影響。以PRMT6為靶點作為治療策略，以對抗STAT3信號通路和H3R2介導的表觀遺傳機制，為增強癌癥治療成果提供了新的途徑。
  
  研究背景
  
  乳腺癌（BRCA）是常見的惡性腫瘤，也是女性死亡的主要原因。在臨床實踐中，乳腺癌通過雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2，也稱為ERBB2）的表達狀態(tài)來呈現(xiàn)不同的亞型。在乳腺癌（BRCA）的管理中，三陰性乳腺癌（TNBC）相關的復發(fā)和遠處轉移的挑戰(zhàn)成為重點。
  
  PRMT6是一種精氨酸N-甲基轉移酶，具有甲基化組蛋白和非組蛋白蛋白的能力。已經(jīng)報道非組蛋白蛋白的甲基化會影響它們的細胞定位、穩(wěn)定性和活性，從而影響腫瘤進展。然而，PRMT6介導的非組蛋白蛋白甲基化在乳腺癌等癌細胞轉移中的影響程度仍然不清楚。
  
  克服遠處轉移是提高乳腺癌治療效果的關鍵挑戰(zhàn)。因此，深入了解乳腺癌轉移的復雜機制變得至關重要，為開拓創(chuàng)新的治療方法提供潛在途徑。
  
  PRMT6是STAT3驅動的腫瘤轉移的潛在靶點
  
  選擇性PRMT6抑制劑EPZ成為可行的干預候選藥物。我們的觀察結果表明，EPZ可以有效抑制STAT3磷酸化和H3R2甲基化，進而對抗癌細胞的上皮間質轉變。體外評估進一步證實了這些發(fā)現(xiàn)，顯示EPZ能夠阻礙癌細胞的遷移和侵襲潛力。
  
  此外，通過使用MDA-MB-468癌細胞的肺轉移小鼠模型，EPZ的應用展現(xiàn)了有希望的結果。以每千克10毫克的劑量，通過每天皮下注射給藥，導致肺轉移結節(jié)顯著減少，并延長了MDA-MB-468癌細胞異種移植小鼠的總體生存時間。值得注意的是，EPZ的給藥也在體內抑制了STAT3甲基化和磷酸化。
  
  我們的發(fā)現(xiàn)揭示了以PRMT6為靶點作為治療策略，以對抗STAT3信號通路和H3R2介導的表觀遺傳機制，為增強癌癥治療成果提供了新的途徑。
  
  研究結果
  
  綜上所述，我們的研究提供了有力的證據(jù)，表明在BRCA的背景下，PRMT6作為一個癌基因發(fā)揮作用，對BRCA的轉移具有正向的調節(jié)影響。
  
  我們的機制研究揭示了PRMT6介導的一個新現(xiàn)象，即非對稱二甲基化STAT3的精氨酸729位點（STAT3 R729me2a）。該修飾被證明對于STAT3信號通路的多個關鍵方面至關重要，包括其細胞膜定位、與JAK2的相互作用、Y705磷酸化以及終PRMT6介導的腫瘤轉移。
  
  我們的工作的臨床意義強調了STAT3作為評估BRCA患者總體生存的預測標志。作為治療途徑，我們的發(fā)現(xiàn)突顯了EPZ020411作為一種有前途的藥物，可通過同時靶向H3R2介導的表觀遺傳途徑和IL-6 / STAT3致癌途徑，緩解BRCA的轉移。這些發(fā)現(xiàn)有助于更深入地了解BRCA轉移的分子機制，并為其管理和治療提供了新的視角。
  
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