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  中國醫(yī)科大學發(fā)現(xiàn)胰腺癌預后生物標記物和治療新靶點
  
  2023-10-13 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，中國醫(yī)科大學研究人員在期刊《Scientific Reports》上發(fā)表了題為“Identification of novel therapeutic target and prognostic biomarker in matrix metalloproteinase gene family in pancreatic cancer”的研究論文，本研究中，研究人員利用基因表達譜交互分析(Gene Expression Profiling Interactive Analysis, GEPIA)和基因表達綜合數(shù)據(jù)庫(Gene Expression Omnibus)來探討MMP在PDAC中的異常表達。然后通過Kaplan-Meier生存曲線和Cox回歸分析評估MMPs的預后價值。研究人員通過UALCAN網(wǎng)站分析MMPs表達與臨床病理特征的關系，并通過功能注釋和GSEA分析來挖掘與預后相關的MMP可能的信號通路。采用TIMER和TISCH數(shù)據(jù)庫進行免疫浸潤分析并采用實時定量PCR檢測胰腺癌細胞系和正常胰腺細胞中與預后相關的MMP的表達。研究人員觀察到10個MMP基因在GEPIA和GSE62452數(shù)據(jù)集中一致上調(diào)。其中，5種高表達的MMPs (MMP1、MMP3、MMP11、MMP14、MMP28)與PDAC患者臨床預后不良密切相關。Cox回歸分析提示MMP28是影響患者總生存的危險因素。在臨床病理分析中，MMP28的上調(diào)與更高的腫瘤分級和TP53的突變狀態(tài)顯著相關。GSEA分析表明MMP28的高表達參與了“干擾素α反應”和“P53_pathway”。免疫浸潤分析顯示MMP28表達與免疫細胞浸潤無相關性。單細胞測序分析顯示，MMP28與腫瘤微環(huán)境中惡性細胞和基質(zhì)細胞浸潤有較強的相關性。MMP28在多種胰腺癌細胞系中高表達。綜上所述，MMP28可能是PDAC潛在的預后生物標志物和新的治療分子靶點。
  
  研究背景
  
  胰腺導管腺癌(PDAC)來源于外分泌部分的導管或腺泡細胞，占所有胰腺癌的90%以上。盡管PDAC發(fā)病率低，但預后極差，5年相對生存率僅為9%。根據(jù)GLOBOCAN 2020報告，2020年全球胰腺癌新發(fā)病例(495,773例)幾乎與癌癥死亡人數(shù)(466,003例)相同。來自歐盟國家和英國的新研究表明，胰腺癌已經(jīng)上升到癌癥死亡的第三大原因，僅次于肺癌和結直腸癌。手術切除聯(lián)合全身化療仍然是主要的治療手段，也是可能的治愈方法。遺憾的是，大多數(shù)PDAC患者在確診時已達到晚期，手術切除概率較低。盡管免疫治療在多種實體瘤中顯示出了療效，但免疫治療如抗ctla -4和抗pd -1在PDAC中的療效仍然非常有限。因此，探索已知分子的潛在功能，尋找有用的生物標志物，可以提供新的治療靶點和預后生物標志物。
  
  基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)家族又稱基質(zhì)蛋白(matrixins)，在人體內(nèi)由24種鋅依賴的內(nèi)肽酶組成。這些蛋白酶能夠降解細胞外基質(zhì)中的各種蛋白，調(diào)節(jié)趨化因子、細胞因子、細胞骨架蛋白和生長因子的釋放或活化，從而影響許多基本的生理事件，如胚胎發(fā)生、炎癥、血管生成、骨重塑以及腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。早在20世紀90年代，廣譜MMP抑制劑(MMPI)巴司他(batimastat)在小鼠異種移植模型中被證明可抑制乳腺癌再生和轉(zhuǎn)移14。然而，在臨床試驗中，廣譜MMPI并沒有被證明是成功的，主要原因是MMPs在病理條件下具有雙向作用，既具有促進腫瘤的作用，又具有抗腫瘤的作用。近年來，隨著對MMPs生物學活性的進一步了解，開發(fā)出了更安全、更具有選擇性的窄譜MMPIs用于腫瘤治療。
  
  研究過程
  
  在本研究中，研究人員檢測了PDAC中所有24種MMPs的mRNA表達水平，并評估了它們的預后價值。5種高表達的MMPs與PDAC患者較差的生存結局顯著相關。多因素分析顯示MMP28是影響PDAC患者預后的獨立危險因素。在體外實驗中，MMP28在胰腺癌細胞株中表達顯著上調(diào)。綜上所述，有證據(jù)表明MMP28具有作為胰腺癌患者預后生物標志物的潛力。
  
  目前的研究表明，MMP28在腫瘤組織中的過表達與PDAC患者的不良預后密切相關。進一步分析MMP28表達與患者臨床病理參數(shù)的相關性發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織學分級越高，MMP28表達越高，提示其參與了PDAC的進展。但MMP28表達與腫瘤分期無明顯相關性，可能與TCGA數(shù)據(jù)庫中不同分期的腫瘤患者分布不均有關。接下來，需要收集臨床樣本，驗證MMP28表達與其他臨床參數(shù)的相關性。
  
  研究表明，MMP28在TP53突變患者中顯著上調(diào)。GSEA結果顯示，MMP28主要在P53信號通路中表達上調(diào)。在近期的一項基于原位小鼠PDAC異種移植和人類腫瘤樣本的研究中，錯義TP53突變的存在選擇性地減少了細胞毒性CD8 + T細胞對PDAC腫瘤的浸潤，并促進了腫瘤微環(huán)境纖維化。既往研究報道，在PDAC中，致癌蛋白PARP1通過STAT3-MMP7軸參與MMP28的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。研究人員報道MMP28作為受RACGAP1影響的下游基因參與了PDAC的發(fā)病。胰腺癌發(fā)生過程中MMP28與腫瘤相關信號通路之間的相互作用還需要更多的實驗研究。
  
  單細胞RNA測序(scRNA-seq)技術被用于探索PDAC進展過程中腫瘤微環(huán)境的動態(tài)變化。在本研究中，研究人員使用scRNA-seq平臺建立了MMP28在各種細胞亞型中的表達譜。結果表明，MMP28在間質(zhì)和惡性腫瘤細胞中的表達水平高于免疫細胞。這些發(fā)現(xiàn)與TIMER網(wǎng)站的結果一致。上述結果提示MMP28可能是一個與PDAC惡性細胞和基質(zhì)細胞浸潤相關的新基因，從而影響TME。
  
  MMP28在胰腺癌細胞株中的表達
  
  研究人員使用CCLE數(shù)據(jù)庫進一步研究了MMP28在細胞水平的表達。MMP28在各種癌細胞株和不同胰腺癌細胞株中的基因表達譜如圖8所示。與其他腫瘤細胞株相比，胰腺癌細胞株中MMP28的mRNA表達水平較高(圖8A、B)。利用RT-qPCR檢測MMP28在胰腺癌細胞株和正常胰腺細胞中的表達。研究人員發(fā)現(xiàn)MMP28在BxPC-3和SW1990中的表達高于在hTERT-HPNE中的表達(圖8C)。綜上所述，MMP28在大多數(shù)胰腺癌細胞株中的表達水平高于正常胰腺細胞株。
  
  MMP28表達譜
  
  研究結論
  
  研究結果表明，5種高表達的mmp (MMP1, MMP3, MMP11, MMP14和MMP28)與PDAC患者較差的生存結局顯著相關。其中，MMP28是預測PDAC患者預后的獨立預后危險因素。MMP28可能通過調(diào)控惡性細胞和間質(zhì)細胞在PDAC腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，提示MMP28可能為PDAC治療提供新的治療靶點。
  
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