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  川大華西：發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫的潛在靶點(diǎn)
  
  2023-10-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究人員在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“B-cell immune checkpoint TIM-1: a potential target for tumour immunotherapy”的研究論文，本研究確定了B細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域1 (TIM-1)，并從機(jī)制上闡明了靶向TIM-1可增強(qiáng)對(duì)I型干擾素(IFN-I)的應(yīng)答，促進(jìn)B細(xì)胞抗原的呈遞和活化，進(jìn)而增強(qiáng)CD4+和CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答，抑制腫瘤生長(zhǎng)。本研究對(duì)抗腫瘤治療具有重要意義。
  
  研究背景
  
  腫瘤免疫療法，如免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)治療，已經(jīng)徹底改變了治療腫瘤的方法，并顯著提高了長(zhǎng)期生存率。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ici)在抗腫瘤臨床應(yīng)用方面取得了重大進(jìn)展，代表著腫瘤治療領(lǐng)域的突破。一些已建立的ICIs包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 (CTLA-4)、程序性死亡1 (PD-1)和程序性死亡配體1 (PD-L1)。此外，目前還有一些ICIs正在進(jìn)行臨床前或臨床研究，如分化簇47 (CD47)、T細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3 (TIM-3)和淋巴細(xì)胞活化基因3 (LAG-3)。然而，并不是所有的患者都對(duì)免疫治療有反應(yīng)，這就突出了需要確定特定的機(jī)制和生物標(biāo)志物，以提高其有效性和應(yīng)用。
  
  雖然增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能主要是腫瘤免疫治療的重點(diǎn)，但B細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在抗腫瘤免疫中的功能仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的主題。TIM-1在外周B細(xì)胞的一個(gè)亞群上表達(dá)，與暴露在凋亡細(xì)胞上的磷脂酰絲氨酸結(jié)合，促進(jìn)組織耐受。然而，它在癌癥中的潛在作用尚未得到徹底的研究。
  
  研究過程
  
  為了研究B細(xì)胞亞群如何調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)，研究人員在抗cd20單克隆抗體的作用下使B細(xì)胞整體衰竭，導(dǎo)致B16F10黑色素瘤腫瘤生長(zhǎng)增加。此外，通過RNA測(cè)序(RNA-seq)觀察到腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞的表達(dá)譜具有特異性。這些發(fā)現(xiàn)表明，總B細(xì)胞的存在具有腫瘤抑制特性，并在黑色素瘤腫瘤浸潤(rùn)時(shí)顯示出獨(dú)特的表型。
  
  為了研究總B細(xì)胞的異質(zhì)性，研究人員分析了B16F10黑色素瘤生長(zhǎng)過程中腫瘤微環(huán)境(TME)、引流淋巴結(jié)(dLN)和非引流淋巴結(jié)(ndLN)中的CD45+細(xì)胞。然后，根據(jù)轉(zhuǎn)錄狀態(tài)或B細(xì)胞受體(BCR)克隆，在腫瘤、dLN和ndLN中或隨著時(shí)間的推移而擴(kuò)增的B細(xì)胞群被搜索。結(jié)果顯示，dLN細(xì)胞中特定B細(xì)胞簇的頻率隨著腫瘤生長(zhǎng)而增加，這表明B16F10黑色素瘤腫瘤生長(zhǎng)誘導(dǎo)了一個(gè)獨(dú)特的B細(xì)胞亞群。此外，通過結(jié)合COMET，流式細(xì)胞術(shù)分析和大量RNA-seq，研究人員發(fā)現(xiàn)dLN的TIM-1+ B細(xì)胞亞群中與B細(xì)胞活化和增殖相關(guān)的基因過表達(dá)。另外，來自B16F10黑色素瘤小鼠的攜帶TIM-1的B細(xì)胞表現(xiàn)出更高水平的協(xié)同抑制和免疫調(diào)節(jié)因子，這些因子通常在T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)。然后，為了研究這些因素如何影響抗腫瘤免疫，選擇性地去除TIM-1。結(jié)果表明，在各種腫瘤模型中，編碼TIM-1的Havcr1的缺失顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，突出了表達(dá)TIM-1的B細(xì)胞在抑制腫瘤生長(zhǎng)中的重要性。
  
  接下來，為了驗(yàn)證靶向TIM-1如何調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)，研究人員將高親和力的抗TIM-1抗體(3B3)注射到B16F10小鼠體內(nèi)。值得注意的是，抗tim -1抗體單獨(dú)治療或PD-1阻斷治療增加了活化的CD4+和CD8+ T細(xì)胞的比例。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向TIM-1治療減少腫瘤生長(zhǎng)，需要B細(xì)胞表達(dá)TIM-1。
  
  為了研究表達(dá)TIM-1的B細(xì)胞對(duì)調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)的影響，研究人員在Havcr1BKO小鼠接種B16F10細(xì)胞后，在dLN、ndLN和TME中對(duì)CD45+細(xì)胞進(jìn)行了流式細(xì)胞術(shù)分析。另外，Havcr1BKO小鼠的腫瘤浸潤(rùn)白細(xì)胞(til)中活化CD4+和CD8+ T細(xì)胞的百分比高于對(duì)照小鼠。而且，利用單細(xì)胞RNA-和TCR-seq (scRNA/TCR-seq)對(duì)dLN、ndLN和TME的CD45+細(xì)胞進(jìn)行了分析。證實(shí)在Havcr1BKO腫瘤中，CD8+ T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增和腫瘤浸潤(rùn)增強(qiáng)。
  
  此外，為了研究B細(xì)胞缺失在T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)中的調(diào)節(jié)功能，研究人員在B細(xì)胞中進(jìn)行了Havcr1缺失。來自腫瘤和DLN的Havcr1BKO B細(xì)胞的scRNA-seq分析表明，B細(xì)胞的BCR感知、活化和免疫共刺激基因特征顯著改善，同時(shí)與IFN應(yīng)答相關(guān)的特征表達(dá)增加。提示Havcr1基因的缺失對(duì)機(jī)體體液免疫影響較小。進(jìn)一步研究Havcr1基因敲除對(duì)B細(xì)胞向CD4+ T細(xì)胞呈遞抗原的影響，檢測(cè)T細(xì)胞的增殖頻率。結(jié)果表明，Havcr1BKO B細(xì)胞以MHC II呈遞依賴方式誘導(dǎo)更高水平的T細(xì)胞增殖。
  
  另外，通過分析IFNγ、ICOS和FOXP3的表達(dá)水平，評(píng)估了Havcr1BKO B細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的影響。分析發(fā)現(xiàn)，Havcr1BKO B細(xì)胞誘導(dǎo)的IFNγ+細(xì)胞比例增加，ICOS表達(dá)大幅增加，促進(jìn)了CD4+ T細(xì)胞中IFNγ和ICOS的表達(dá)，抑制了FOXP3的表達(dá)。這些結(jié)果表明TIM-1可以抑制B細(xì)胞的抗原呈遞。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究提示TIM-1可作為B細(xì)胞激活的免疫檢查點(diǎn)。此外，TIM-1的缺乏導(dǎo)致B細(xì)胞IFN-I反應(yīng)的上調(diào)，導(dǎo)致B細(xì)胞活化、抗原呈遞和免疫共刺激增強(qiáng)（見圖1）。通過阻斷TIM-1激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可能提高癌癥免疫治療的有效性，并為免疫檢查點(diǎn)阻斷提供新的策略。
  
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