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  抑制腫瘤生長(zhǎng)！南京醫(yī)科大學(xué)發(fā)布膠質(zhì)瘤治療新策略
  
  2023-10-25 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月23日，南京醫(yī)科大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“The E3 ligase TRIM26 suppresses ferroptosis through catalyzing K63-linked ubiquitination of GPX4 in glioma”的研究論文，研究結(jié)果揭示了GPX4經(jīng)歷TRIM26介導(dǎo)的K63鏈聚泛素化，這對(duì)抗了GPX4的K48鏈聚泛素化和降解。此外，PLK1依賴的TRIM26的S127磷酸化對(duì)于TRIM26和GPX4之間的相互作用至關(guān)重要。破壞PLK1-TRIM26-GPX4軸可以通過促進(jìn)鐵死亡來抑制膠質(zhì)瘤的腫瘤發(fā)生，這為治療膠質(zhì)瘤提供了潛在的策略。
  
  研究背景
  
  GPX4是八種GPXs之一，通過解毒細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，作為鐵死亡的核心調(diào)控因子。越來越多的證據(jù)表明，抑制GPX4介導(dǎo)的鐵死亡是一種有前景的癌癥治療策略。盡管GPX4在鐵死亡中的關(guān)鍵作用已經(jīng)得到了充分的證實(shí)，但其轉(zhuǎn)錄后修飾（PTMs）的機(jī)制仍然理解不足。
  
  TRIM26是TRIM家族蛋白質(zhì)的一個(gè)成員，具有保守的RING結(jié)構(gòu)域、B-box結(jié)構(gòu)域和N-端的卷曲-卷曲基序的結(jié)構(gòu)排列，這涉及到多種生物過程，包括先天免疫、細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)。作為E3連接酶，TRIM26被報(bào)道可以催化其目標(biāo)蛋白質(zhì)的泛素化，如TAF7、TAB1、ZEB1、SOX2和PBX1。TRIM26的失調(diào)已被涉及到包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的幾種癌癥中，但其激活的分子機(jī)制仍有待探索。
  
  泛素化是一個(gè)生物過程，其中泛素是共價(jià)組裝的，它是廣泛研究的轉(zhuǎn)錄后修飾之一。它廣泛地涉及到蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、運(yùn)輸、蛋白質(zhì)穩(wěn)定化和酶活性的調(diào)控，從而控制了廣泛的細(xì)胞過程。越來越多的證據(jù)表明，泛素系統(tǒng)酶通過調(diào)節(jié)鐵死亡關(guān)鍵調(diào)控因子的泛素化和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，來調(diào)節(jié)癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。因此，對(duì)參與調(diào)控鐵死亡的這一關(guān)鍵修飾的更全面理解，可能為癌癥治療提供新的見解。
  
  TRIM26在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中抑制鐵死亡
  
  為了確定TRIM26在膠質(zhì)瘤中的作用，我們使用來自GEPIA 2的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)集評(píng)估了TRIM26的表達(dá)。我們發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）和低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）中，TRIM26的mRNA水平高于正常腦組織（NB）。免疫印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與兩個(gè)LGG細(xì)胞系（Sw1783和Hs683）相比，正常人星形膠質(zhì)細(xì)胞（NHAs）中的TRIM26蛋白水平幾乎無法檢測(cè)到，并且在一系列GBM細(xì)胞系中顯著升高。一致的是，免疫組化（IHC）實(shí)驗(yàn)證實(shí)了TRIM26表達(dá)與膠質(zhì)瘤分級(jí)的正相關(guān)關(guān)系。這些結(jié)果表明TRIM26在膠質(zhì)瘤中具有致癌作用。
  
  鑒于TRIM26對(duì)GPX4的催化作用，我們有動(dòng)力研究其在鐵死亡中的作用。TRIM26敲低顯著損害了T98G和U118細(xì)胞的存活能力，而這種效應(yīng)在使用兩種鐵死亡抑制劑ferrostatin-1和liproxstatin-1處理后得到了很大程度的逆轉(zhuǎn)。相反，TRIM26過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了由erastin和RSL3（兩種鐵死亡誘導(dǎo)劑）引起的細(xì)胞死亡。此外，在TRIM26敲低的腫瘤細(xì)胞中觀察到細(xì)胞內(nèi)MDA、4-HNE和ROS水平升高，而這些現(xiàn)象在GPX4的再表達(dá)后得到了逆轉(zhuǎn)。相反地，類似于GPX4的過表達(dá)，TRIM26的過表達(dá)降低了細(xì)胞內(nèi)MDA、4-HNE和ROS的水平。
  
  在體內(nèi)，TRIM26的敲低抑制了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的顱內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，而GPX4的再表達(dá)則恢復(fù)了生長(zhǎng)，從而改變了帶瘤小鼠的總體生存率。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，TRIM26通過抑制GPX4而促進(jìn)膠質(zhì)瘤的腫瘤發(fā)生。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，我們揭示了GPX4經(jīng)歷TRIM26介導(dǎo)的K63鏈聚泛素化，這對(duì)抗了GPX4的K48鏈聚泛素化和降解。此外，PLK1依賴的TRIM26的S127磷酸化對(duì)于TRIM26和GPX4之間的相互作用至關(guān)重要。破壞PLK1-TRIM26-GPX4軸可以通過促進(jìn)鐵死亡來抑制膠質(zhì)瘤的腫瘤發(fā)生，這為治療膠質(zhì)瘤提供了潛在的策略。
  
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