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  溫醫(yī)大研制出明顯抑制胰腺腫瘤的納米機器
  
  2023-11-03 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，溫州醫(yī)科大學(xué)張洪波、沈賢、孫維建研究團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“An autocatalytic multicomponent DNAzyme nanomachine for tumor-specific photothermal therapy sensitization in pancreatic cancer”的研究論文，該研究以DSPE疏水內(nèi)核制備了精氨酸酰甘氨酸(RGD)修飾的二硬脂酰?；字Ｒ掖及?DSPE)-聚乙二醇(DSPE-PEG-RGD)膠束，以負載光熱治療(PTT)染料IR780和鈣外排泵抑制劑姜黃素。然后，MNAzyme被分布到親水的PEG層中，并通過生物礦化作用被磷酸鈣密封。此外，RGD附著在PEG的外尾，用于腫瘤靶向。構(gòu)建的納米機器可以在酸性條件下釋放MNAzyme和輔因子Ca2+，并通過消耗致癌基因miRNA-21自組裝進入活性模式，裂解熱休克蛋白(HSP) mRNA。沉默miRNA-21增強腫瘤抑制基因PTEN的表達，導(dǎo)致PTT致敏。同時，姜黃素維持高水平的細胞內(nèi)Ca2+，通過破壞線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)進一步抑制熱蛋白伴侶蛋白ATP。因此，胰腺癌對ir780介導(dǎo)的PTT具有三重致敏性。體外和體內(nèi)實驗結(jié)果表明，基于mnazyme的納米機器能強烈調(diào)節(jié)HSP和PTEN的表達，并在激光照射下對胰腺腫瘤有明顯的抑制作用。
  
  研究背景
  
  輕度光熱療法可以避免癌癥治療過程中因過度高溫引起的炎癥和腫瘤轉(zhuǎn)移。然而，輕度PTT的療效受到細胞熱防御機制產(chǎn)生的熱休克蛋白(HSPs)的顯著影響。HSP小分子抑制劑與光熱劑的結(jié)合被認為是一種有效的PTT策略。然而，小分子抑制劑通常有明顯的滯后效應(yīng)，因為它們只能抑制已經(jīng)產(chǎn)生的熱休克蛋白，而不能在治療前阻止熱休克蛋白的產(chǎn)生。此外，小分子抑制劑將不可避免地抑制腫瘤周圍組織中的熱休克蛋白;因此，PTT過程中不可避免的熱擴散會加劇腫瘤治療的副作用。更重要的是，不僅針對HSPs，還針對PTT相關(guān)的靶標(biāo)，如ATP和miRNA-21，也可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。因此，實現(xiàn)PTT對特定癌細胞的多水平致敏具有重要意義。
  
  多組分脫氧核酶(MNAzymes)是由兩種廣泛使用的DNAzymes (17E和10-23)進一步設(shè)計發(fā)明的，它們包含兩個通過在催化核心分裂DNAzyme而產(chǎn)生的部分酶鏈。激勵人心的是，近期的一項研究已經(jīng)證明了使用miRNA進行MNAzymes的自組裝以實現(xiàn)腫瘤靶向遞送的潛力。然而，對miRNA沉默以進一步提高治療效果的研究一直被忽視。此類研究的缺乏代表了目前對MNAzyme治療概念的理解存在重大差距，因此需要在未來的研究中進一步探索。
  
  研究過程
  
  在這項研究中，研究人員構(gòu)建了一個靶向mir-21的mnazyme驅(qū)動的HSP70 mRNA切割機制，以抑制PTT治療前HSP70的產(chǎn)生。研究人員制備了腫瘤靶向肽RGD修飾的DSPE-PEG2k膠束，用于裝載線粒體靶向PTT染料IR780和Ca2+外排泵抑制劑姜黃素(簡稱RM(I+C))。MNAzyme利用磷酸鈣在膠束體系的PEG層上礦化，形成終的納米器件RM(I+C)@CaP(P)。細胞內(nèi)化后，CaP產(chǎn)生大量Ca2+用于溶酶體逃逸。因此，一些酶消耗miRNA-21并在腫瘤組織中自組裝成Ca2+輔助mnazyme驅(qū)動的HSP70 mRNA沉默機器，同時在健康組織中保留HSP70的保護作用。miRNA-21的沉默使PTEN表達上調(diào)，同時也使腫瘤組織敏感，提高PTT效率。對ir780介導(dǎo)的PTT的進一步敏化是通過Ca2+誘導(dǎo)的多通道線粒體破壞來完成的，這是由于姜黃素介導(dǎo)的鈣外流泵抑制和癌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的Ca2+釋放。鋅的加入阻止了無定形CaP向羥基磷灰石的相變，提高了納米配方在儲存過程中的穩(wěn)定性。研究人員在原位胰腺癌模型中證明了MNAzyme系統(tǒng)選擇性調(diào)節(jié)腫瘤組織和鄰近組織的能力。
  
  MNAzymes的結(jié)構(gòu)
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，研究人員成功地構(gòu)建了一個智能納米機器，用于多模塊協(xié)同光熱治療，具有區(qū)分腫瘤和癌旁組織的能力。體內(nèi)實驗證實，納米機器在處理生物信號(miRNA-21)后，僅在腫瘤細胞中激活并特異性調(diào)節(jié)HSP70 mRNA，而在健康細胞中保持HSP保護功能。此外，該系統(tǒng)突破了MNAzyme設(shè)計的刻板印象，同時利用miRNA/partzyme復(fù)合物的空間阻斷機制以及多周轉(zhuǎn)催化率，實現(xiàn)了高達90%的靶基因沉默。同時，利用Ca2+構(gòu)建納米載體，解決了內(nèi)源性金屬輔助因子不足的問題。這種多協(xié)同的納米機器有望促進MNAzymes在癌癥臨床治療中的應(yīng)用。
  
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