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  中外團(tuán)隊(duì)合作新研究揭秘調(diào)節(jié)胰腺癌的致癌基因
  
  2023-11-03 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室腫瘤研究所/北京大學(xué)深圳研究生院 Andrew Lee 教授聯(lián)合俄亥俄州立大學(xué)、思珀生物、臺(tái)灣陽明交通大學(xué)、臺(tái)灣成功大學(xué)醫(yī)院和德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的研究人員，在《Nature Communications》期刊發(fā)表了題為“Dual targeted extracellular vesicles regulate oncogenic genes in advanced pancreatic cancer”的研究論文。研究報(bào)道了一種攜帶高載量治療性RNA的雙靶向細(xì)胞外囊泡（dtEV），可有效抑制小鼠中的大PDAC腫瘤。EV 表面含有一種 CD64 蛋白，該蛋白具有組織靶向肽和人源化單克隆抗體。通過基于 Transwell® 的不對(duì)稱細(xì)胞電穿孔，用編碼目標(biāo) RNA 和蛋白質(zhì)的質(zhì)粒 DNA 順序轉(zhuǎn)染細(xì)胞，釋放具有高 RNA 負(fù)載量的大量靶向 EV。dtEVs 與低劑量化療藥物吉西他濱一起抑制小鼠的大原位 PANC-1 和患者來源的異種移植腫瘤和轉(zhuǎn)移，并延長動(dòng)物存活時(shí)間。我們的工作提出了一種臨床上可及且可擴(kuò)展的方法，可以生產(chǎn)豐富的 EV，用于將多個(gè)基因遞送至大型實(shí)體瘤。
  
  研究背景
  
  胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）難以治療，5 年生存率較低，僅為 <10%。 GTPase KRAS突變發(fā)生在>90%的PDAC中，針對(duì)RAS家族的臨床可用藥物是非小細(xì)胞肺癌（LUMAKRAS，sotorasib?）中KRASG12C突變抑制劑。大多數(shù)患者在診斷時(shí)患有攜帶多種基因突變的晚期不可切除腫瘤。在這些病例中，70% 的 KRASG12D 突變與突變的 TP53 抑癌基因同時(shí)發(fā)生。因此，需要針對(duì)PDAC中多個(gè)突變的新療法。然而，將多種基因因子精確地遞送至這種晚期腫瘤是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。脂質(zhì)體納米顆粒（LNP）雖然很受歡迎，但不適合實(shí)體瘤治療，因?yàn)樗鼈儾荒芎芎玫卮┩附M織或穿越生理屏障，而病毒可以有效遞送，但具有高度免疫原性。
  
  外泌體和微囊泡等細(xì)胞外載體（EV）是基因遞送的有吸引力的替代品，因?yàn)樗鼈兙哂械兔庖咴院图?xì)胞毒性，并且可以穿過生理屏障。含有外源性沉默 RNA 的外泌體用于KRASG12D （siKRASG12D）已被證明可以抑制小鼠模型中的小的、非晚期的、原位 PANC-1 PDAC 腫瘤。我們之前還使用攜帶內(nèi)源性磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN） mRNA 的 EV 來減緩膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠中小腫瘤的生長。雖然前景廣闊，但要使這些基于EV的療法具有臨床相關(guān)性，它們必須能夠攜帶多種基因貨物，精確靶向、穿透和治療大型實(shí)體PDAC腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤。此外，產(chǎn)生的EV 的必須具有可擴(kuò)展性和隨時(shí)可用性。目前的方法包括將合成的RNA插入預(yù)先分離的EVs中，這很難裝載大型mRNA，或者對(duì)供體細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，這很復(fù)雜，并且面臨脫靶基因組整合的風(fēng)險(xiǎn)。
  
  研究結(jié)果
  
  在這項(xiàng)工作中，我們報(bào)道了易于擴(kuò)展的雙靶向治療性 EV （dtEV），其中包含高拷貝數(shù)的 TP53 mRNA 或 siKRASG12D，可以抑制大型實(shí)體 PDAC 腫瘤（圖 1a）。我們的 dtEV 表面含有一種 CD64（Fc-γ 受體 1）蛋白，該蛋白在 N 末端與靶向胰腺腫瘤組織的 CKAAKNK （CK）組織歸巢肽進(jìn)行工程改造。這種工程蛋白（CD64CK）充當(dāng)通用錨，以高親和力與任何臨床可用的治療性人源化單克隆抗體（hmAb）結(jié)合，在 EV 表面形成第二個(gè)靶向配體。我們使用人源化抗受體酪氨酸激酶樣孤兒受體 1（αROR1，克?。?A2）抗體作為靶向腫瘤上常見但非正常組織上常見的 ROR1 受體的第二配體。通過基于Transwell的不對(duì)稱細(xì)胞電穿孔（TACE）將產(chǎn)生CD64CK蛋白和TP53 mRNA或siKRASG12D的質(zhì)粒DNA依次遞送至小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）或人骨髓干細(xì)胞（hBMSC）中，這是一種使用經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的Transwell®®插入物的臨床可及性和可擴(kuò)展的方法。通過TACE依次遞送CD64CK質(zhì)粒DNA和TP53或siKRASG12D質(zhì)粒DNA，促進(jìn)EV內(nèi)高TP53 mRNA和EV表面CD64CK蛋白的豐富EV的釋放。在與人源化αROR1抗體親和結(jié)合后，我們的dtEV與一線化療藥物吉西他濱（GEM）一起抑制小鼠的大型原位PANC-1和患者來源的異種移植物（PDX）腫瘤和轉(zhuǎn)移，并通過強(qiáng)大的基因調(diào)控、癌細(xì)胞周期阻滯和降低化療耐藥性來延長動(dòng)物存活期。我們的細(xì)胞運(yùn)輸結(jié)果表明，雙重靶向促進(jìn)受體介導(dǎo)的組織滲透、腫瘤細(xì)胞攝取和 EV 胞質(zhì)溶膠 RNA 釋放。我們的工作展示了一種簡單、低成本的方法來生產(chǎn)攜帶大量基因貨物的靶向EV，這些EV可以有效地治療動(dòng)物模型中的晚期癌癥。
  
  dtEVs的產(chǎn)生和表征。
  
  研究意義
  
  總之，本研究將使設(shè)計(jì)較佳的dtEV基因制劑和化療藥物組合成為可能，為個(gè)體癌癥患者量身定制，并具有適當(dāng)?shù)膭┝俊ｈb于腫瘤內(nèi)癌細(xì)胞的異質(zhì)性以及治療過程中可能出現(xiàn)更多突變的可能性，有必要及時(shí)調(diào)整dtEV基因的配方和劑量。除了傳統(tǒng)的化療藥物外，我們基于EV的基因療法還具有與其他癌癥治療方式相結(jié)合的潛力。此外，通過TACE產(chǎn)生的靶向EV可用于從不同的細(xì)胞來源遞送特定的編碼和非編碼基因，在神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、傳染病和罕見疾病等各種疾病中具有潛在的應(yīng)用。
  
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