根據(jù)PDUFA的預(yù)期目標(biāo)日期，預(yù)計(jì)11月，美國FDA將對(duì)8款創(chuàng)新藥物或疫苗的批準(zhǔn)做出監(jiān)管決定，本文將對(duì)這些療法或疫苗進(jìn)行相關(guān)介紹。
11月美國FDA可能批準(zhǔn)的新藥（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）
活性成分：taurolidine
適應(yīng)癥：預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染（CRBSI）
公司名稱：CorMedix
CRBSI是使用中心靜脈導(dǎo)管（CVC）進(jìn)行血液透析（HD）的一種可預(yù)防的并發(fā)癥，其長期并發(fā)癥導(dǎo)致的發(fā)病率和死亡率都很高。盡管二十年來采取了許多改善腎臟健康的措施，但采用CVC-HD的腎衰竭患者發(fā)生CRBSI的風(fēng)險(xiǎn)仍在增加。一項(xiàng)納入了超過5萬名采用CVC-HD的患者的回顧性研究結(jié)果顯示，約33%的的患者會(huì)出現(xiàn)CRBSI。
CorMedix的主打在研療法DefenCath的關(guān)鍵成分是taurolidine，這是一種從天然氨基酸?；撬嵫苌娜斯ず铣蓮V譜抗菌和抗真菌藥物，具有抗炎和潛在的抗腫瘤活性。Taurolidine除了能夠破壞細(xì)胞壁并破壞細(xì)菌菌毛，還可以結(jié)合并中和細(xì)菌外毒素和內(nèi)毒素（例如脂多糖，LPS）。含有taurolidine的產(chǎn)品已在歐洲上市多年，迄今為止，尚未出現(xiàn)細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥性的情況。
此前，DefenCath獲得了FDA授予的快速通道資格和合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）資格，起初的新藥申請(qǐng)（NDA）獲得了優(yōu)先審評(píng)資格，以表彰其解決未竟醫(yī)療需求的潛力。一項(xiàng)大型3期臨床研究的結(jié)果表明，DefenCath可以將接受CVC-HD患者的CRBSI的發(fā)生率降低約71%，并具有良好的安全性。
活性成分：apadamtase alfa
適應(yīng)癥：先天性血栓性血小板減少性紫癜（cTTP）
公司名稱：武田（Takeda）
cTTP是一種罕見的慢性凝血疾病，發(fā)病原因是由于ADAMTS13酶的缺失，導(dǎo)致血管性血友病因子（VWF）多聚體在血液中積累。這些VWF多聚體的積累導(dǎo)致血小板的聚集和粘連，造成小血管中異常凝血，并出現(xiàn)溶血性貧血和血小板減少癥。急性TTP如果沒有接受治療，患者死亡率超過90%。
TAK-755是一款處于臨床開發(fā)階段的重組ADAMTS13蛋白（apadamtase alfa），可以替代缺失或功能失常的ADAMTS13酶。該候選療法獲得了FDA的快速通道資格和孤兒藥資格，并在今年5月獲得了FDA的優(yōu)先審評(píng)資格，用于預(yù)防和治療cTTP。
今年9月公布的一項(xiàng)全球關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，沒有患者在接受TAK-755預(yù)防性治療期間發(fā)生急性TTP事件。與基于血漿的療法相比，TAK-755還將血小板減少癥的發(fā)生率降低了60%。血小板減少癥是疾病活動(dòng)的一個(gè)重要標(biāo)志，也是經(jīng)常觀察到的TTP表現(xiàn)。此外，TAK-755表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性，與基于血漿的療法相比，具有潛在的安全性優(yōu)勢(shì)。接受TAK-755治療的12-68歲的患者中，有10.3%的患者報(bào)告了治療伴發(fā)不良反應(yīng)（TEAEs），而接受基于血漿的療法的患者中有50%報(bào)告了TEAEs。此外，一項(xiàng)3b期延續(xù)性研究的中期分析結(jié)果表明，TAK-755預(yù)防療法的安全性始終良好，沒有出現(xiàn)中和抗體。
活性成分：gefapixant
適應(yīng)癥：慢性咳嗽
公司名稱：默沙東（MSD）
據(jù)默沙東新聞稿中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，慢性咳嗽（持續(xù)超過8周）的患病率占全球成年人的10％。在多達(dá)46％的病例中，盡管患者進(jìn)行了徹底的檢查，仍無法確定其疾病原因。目前，尚無已批準(zhǔn)的慢性咳嗽療法出現(xiàn)。
Gefapixant是一種口服選擇性P2X3受體拮抗劑。P2X3受體的過度活化與感覺神經(jīng)元的超敏化（hyper-sensitization）有關(guān)。損傷或感染引發(fā)的氣道和肺部神經(jīng)元超敏反應(yīng)可引起過度，持續(xù)和頻繁的咳嗽。日本厚生勞動(dòng)省于2022年批準(zhǔn)了gefapixant（商品名：Lyfnua）45 mg片劑的上市申請(qǐng)，用于治療患有難治性或不明原因的慢性咳嗽的成年患者。
此前，默沙東宣布gefapixant在治療頑固性或無法解釋的慢性咳嗽成人患者的兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)COUGH-1和COUGH-2中達(dá)到主要療效終點(diǎn)。與安慰劑相比，gefapixant能顯著減少患者的咳嗽頻率。
活性成分：Chikungunya virus vaccine
適應(yīng)癥：預(yù)防基孔肯雅熱
公司名稱：Valneva
基孔肯雅熱是一種蚊子傳播的病毒性疾病，由基孔肯雅病毒（CHIKV）引起，通過伊蚊傳播，該病毒感染會(huì)導(dǎo)致72-92%的人在被蚊子叮咬后的4-7天內(nèi)出現(xiàn)癥狀性疾病。雖然CHIKV感染的死亡率很低，但發(fā)病率卻很高，但目前還沒有基孔肯雅熱的預(yù)防性疫苗或有效的治療方法。
VLA1553是一種針對(duì)CHIKV的在研、單次注射的活體病毒減毒候選疫苗。它是通過刪除CHIKV基因組的一部分而設(shè)計(jì)的。VLA1553在2018年、2021年和2023年分別獲得了FDA授予的快速通道資格、突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格。
今年6月發(fā)布在《柳葉刀》雜志上的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，受試者在單次接種VLA1553疫苗28天后表現(xiàn)出非常高的血清反應(yīng)率，達(dá)到98.9%。這種免疫原性在年輕人和老年人中都相似，96%的參與者在接種疫苗后6個(gè)月時(shí)仍保持血清反應(yīng)。VLA1553總體上是安全的，在年輕人和老年人中的耐受性均良好。
活性成分：reproxalap
適應(yīng)癥：干眼癥（dry eye disease）
公司名稱：Aldeyra Therapeutics
干眼癥是一項(xiàng)常見的炎癥疾病，預(yù)估影響美國約3900萬人。此疾病是由于眼睛前側(cè)表面不夠濕潤及缺乏潤滑，造成眼睛干澀、發(fā)炎、疼痛、不適、刺激以及生活品質(zhì)的下降，在嚴(yán)重的情形，甚至?xí)斐捎谰眯缘囊暳p傷。許多醫(yī)生與病患普遍認(rèn)為現(xiàn)有的干眼癥療法不足以完全控制癥狀，許多療法需要數(shù)周或數(shù)月才可見效果。
Reproxalap是一款有潛力成為“first-in-class”的在研小分子活性醛化物質(zhì)抑制劑?；钚匀┗镔|(zhì)含量會(huì)在眼部或系統(tǒng)性發(fā)炎時(shí)上升，造成眼睛發(fā)炎、淚水分泌降低、眼睛發(fā)紅以及改變淚水內(nèi)脂質(zhì)組成，許多干眼癥患者具有較高的活性醛化物質(zhì)含量。
在去年所公布的試驗(yàn)結(jié)果顯示，病患在接受一天的reproxalap（0.25%）治療后，其在試驗(yàn)的兩項(xiàng)主要終點(diǎn)，即在干燥眼房（dry eye chamber）中的眼睛發(fā)紅情形與Schirmer測試上，都在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著優(yōu)于載體對(duì)照組。值得注意的是，當(dāng)接受reproxalap治療的患者進(jìn)入干燥眼房僅10分鐘后，與載體組相較，患者在統(tǒng)計(jì)上顯著減少眼睛發(fā)紅，此現(xiàn)象一直持續(xù)到后一個(gè)測量的時(shí)間點(diǎn)（90分鐘）。而Schirmer測試則是在患者接受第4劑藥品的前后10分鐘進(jìn)行，而在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，reproxalap組的表現(xiàn)都明顯優(yōu)于對(duì)照組。Reproxalap目前已在超過2000位患者進(jìn)行測試，并展現(xiàn)良好的耐受性與安全性，沒有觀察到臨床上顯著的安全性問題，輕微、暫時(shí)的滴注處刺激是臨床試驗(yàn)中常見的不良反應(yīng)。
活性成分：瑞普替尼（repotrectinib）
適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
公司名稱：百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb）
瑞普替尼是Turning Point公司（現(xiàn)已被百時(shí)美施貴寶收購）開發(fā)的一款ROS1和NTRK靶向抑制劑。它具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，與靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)位于“ATP口袋”內(nèi)，并且不受多種耐藥性突變的影響。因此，它能夠克服多種對(duì)其它TKI產(chǎn)生抗性的基因突變，殺死攜帶ROS1或NTRK基因融合的多種腫瘤細(xì)胞，有潛力治療ROS1陽性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK陽性的實(shí)體瘤。
2020年7月，再鼎醫(yī)藥宣布與Turning Point公司達(dá)成合作，獲得瑞普替尼在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)。根據(jù)協(xié)議條款，Turning Point公司將獲得2500萬美元的現(xiàn)金預(yù)付款，至高至1.51億美元的潛在里程碑付款等。2022年6月，百時(shí)美施貴寶公司宣布與Turning Point公司達(dá)成協(xié)議，將斥資超過40億美元收購后者，從而將瑞普替尼納入其研發(fā)管線。
此前，瑞普替尼治療ROS1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的全球1/2期注冊(cè)性TRIDENT-1研究已在4個(gè)患者隊(duì)列中均獲得積極頂線結(jié)果。根據(jù)今年8月發(fā)布的TRIDENT-1注冊(cè)性研究的新結(jié)果，瑞普替尼表現(xiàn)出對(duì)TKI初治患者和既往接受過一種TKI且未接受過化療的患者在內(nèi)的ROS1陽性NSCLC患者具有持久療效，包括顱內(nèi)活性。在中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月的TKI初治患者（n=71）中，基于獨(dú)立盲法中心評(píng)估（BICR）確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為79%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為34.1個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為35.7個(gè)月。在基線時(shí)可測量腦轉(zhuǎn)移的患者（n=9）中，基于BICR的顱內(nèi)ORR為89%，且緩解時(shí)間延長。
在中位隨訪時(shí)間為21.5個(gè)月、此前接受過一種TKI且未接受過化療的患者（n=56）中，基于BICR確認(rèn)的客觀緩解率為38%，中位DOR為14.8個(gè)月，中位PFS為9.0個(gè)月。在基線時(shí)可測量腦轉(zhuǎn)移的患者（n=13）中，基于BICR的顱內(nèi)ORR為38%。在2期推薦劑量下，瑞普替尼的安全性是可控的，并且與之前的報(bào)告一致。
活性成分：nirogacestat
適應(yīng)癥：硬纖維瘤
公司名稱：SpringWorks Therapeutics
硬纖維瘤是一種失能性并可導(dǎo)致毀容的罕見軟組織腫瘤。它可能快速侵襲周圍的健康組織，造成嚴(yán)重疼痛，內(nèi)出血，動(dòng)作范圍受限，甚至死亡。歷史上，硬纖維瘤的治療方法為手術(shù)切除，然而在手術(shù)切除后腫瘤復(fù)發(fā)率非常高，導(dǎo)致療效不佳。目前沒有獲批療法治療硬纖維瘤。
Nirogacestat是一款口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑。γ-分泌酶能夠切割多種跨膜蛋白復(fù)合體，其中包括Notch蛋白。而Notch蛋白被認(rèn)為能夠激活導(dǎo)致硬纖維瘤生長的信號(hào)通路。
去年發(fā)布的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、含安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，nirogacestat治療顯著改善無進(jìn)展生存期（HR=0.29，95% CI：0.15，0.55，p<0.001）。而且，臨床試驗(yàn)達(dá)到所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括顯著改善了疾病進(jìn)展的硬纖維瘤患者的ORR和患者報(bào)告結(jié)果，同時(shí)，患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低71%。
安全性方面，nirogacestat耐受性良好，安全性可控。大部分具有生育能力的女性出現(xiàn)與卵巢功能失常一致的不良事件。其它不良事件與此前報(bào)告的數(shù)據(jù)一致。
活性成分：呋喹替尼（fruquintinib）
適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌
公司名稱：和黃醫(yī)藥
結(jié)直腸癌是始于結(jié)腸或直腸的癌癥。盡管早期結(jié)直腸癌能夠通過手術(shù)切除，但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌目前治療結(jié)果不佳且治療方案有限，仍然存在大量未被滿足的醫(yī)療需求。雖然部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者或可受益于基于分子特征的個(gè)體化治療策略，然而大部分患者未攜帶可作為治療靶點(diǎn)的突變。
呋喹替尼是一種高選擇性、強(qiáng)效的口服VEGFR-1、-2及-3抑制劑，其設(shè)計(jì)使其激酶選擇性更高，旨在盡可能地降低脫靶毒性、改善耐受性及對(duì)靶點(diǎn)提供更穩(wěn)定的覆蓋。該產(chǎn)品通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR磷酸化及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成，從而抑制腫瘤新生血管的形成，終發(fā)揮腫瘤生長抑制效應(yīng)。
2023年3月，武田與和黃醫(yī)藥達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，在除中國大陸、香港和澳門以外的全球范圍內(nèi)進(jìn)一步推進(jìn)呋喹替尼的開發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)。該藥此前已于中國獲批上市，用于既往接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。
此前公布的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，呋喹替尼在治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者時(shí)展示出良好的療效，患者在總生存期（OS）和PFS方面均達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著改善。呋喹替尼組患者的中位OS為9.3個(gè)月，較安慰劑組顯著延長了2.7個(gè)月；此外，呋喹替尼組患者的中位PFS也顯著延長了1.9個(gè)月，同時(shí)ORR和疾病控制率（DCR）也顯著高于對(duì)照組。此外，呋喹替尼在患者中的耐受性普遍良好。
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