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  腫瘤轉(zhuǎn)移的“新克星”！南華/湘雅/北大學(xué)者聯(lián)合發(fā)文
  
  2023-11-10 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，南華大學(xué)/中南大學(xué)湘雅醫(yī)院/北京大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Near-Infrared-II Nanoparticles for Vascular Normalization Combined with Immune Checkpoint Blockade via Photodynamic Immunotherapy Inhibit Uveal Melanoma Growth and Metastasis”的研究論文，本研究中，研究人員介紹了一種新型納米粒子，命名為Combo-NP，由可生物降解的NIR II熒光偽共軛聚合物(TPA-BD)和血管抑制劑樂(lè)伐替尼組成，其主鏈上具有二硫鍵。Combo-NP具有雙重功能，不僅可以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性活性氧(ROS)直接消除腫瘤細(xì)胞，還可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)。這種ICD反應(yīng)反過(guò)來(lái)又啟動(dòng)了一系列強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，從而增加了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(ctl)的產(chǎn)生。此外，Combo-NP通過(guò)使腫瘤血管系統(tǒng)正常化來(lái)解決腫瘤缺氧問(wèn)題。這一正?；^(guò)程增強(qiáng)了PDT的療效，同時(shí)促進(jìn)了腫瘤微環(huán)境中ctl的浸潤(rùn)。這些協(xié)同效應(yīng)協(xié)同增強(qiáng)了納米顆粒的光動(dòng)力免疫治療特性。此外，當(dāng)與抗程序性死亡配體1 (anti-programmed death-ligand 1, PD-L1)聯(lián)合使用時(shí)，它們對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出顯著的抑制作用。本研究介紹了一種創(chuàng)新的納米藥物策略，旨在引發(fā)治療葡萄膜黑色素瘤的全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。
  
  研究背景
  
  葡萄膜黑色素瘤(UM)是一種侵襲性惡性腫瘤，起源于眼睛的黑色素細(xì)胞。盡管通過(guò)放射治療或手術(shù)有效地控制了原發(fā)腫瘤，但50%的UM患者會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病。UM的總生存率很低，迄今為止，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的方法來(lái)同時(shí)靶向原發(fā)性UM和防止進(jìn)一步的轉(zhuǎn)移。
  
  光動(dòng)力療法(PDT)因其有效、無(wú)創(chuàng)、安全等優(yōu)點(diǎn)成為治療眼內(nèi)腫瘤的有效方法。在典型的PDT過(guò)程中，有兩種方法可以殺死腫瘤。一方面，光敏劑在光照下通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞毒性活性氧(ROS)直接殺傷腫瘤;另一方面，PDT可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)，刺激腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)和腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)，觸發(fā)樹突狀細(xì)胞(DCs)成熟和擴(kuò)增T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，從而逆轉(zhuǎn)"冷腫瘤"為"熱腫瘤"進(jìn)行免疫治療。然而，這種光動(dòng)力免疫療法受到血管異常導(dǎo)致腫瘤乏氧這一主要障礙的極大限制，特別是對(duì)于實(shí)體瘤，它們通常具有異質(zhì)性的細(xì)胞生長(zhǎng)超過(guò)其血供，從而導(dǎo)致腫瘤部位的氧濃度非常低(乏氧)，并增加了乏氧誘導(dǎo)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)。導(dǎo)致促血管生成因子和抗血管生成因子的失衡，終導(dǎo)致功能和結(jié)構(gòu)異常的血管表達(dá)增加。這些異常的血管網(wǎng)以排列紊亂、不成熟、高通透性為特征。腫瘤血管的異常導(dǎo)致缺氧，進(jìn)而減少ROS的生成。此外，異常的血管導(dǎo)致腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(ctl)在腫瘤部位的浸潤(rùn)和活性有限。此外，異常的血管還通過(guò)招募免疫抑制性免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境(TME)促進(jìn)免疫逃逸。近期的研究表明，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFRs)1 ~ 3、成纖維細(xì)胞因子受體(FGFRs)1 ~ 4和血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR) α，使血管正常化。因此，這可以緩解缺氧和增加免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)PDT的效果。
  
  研究進(jìn)展
  
  良好的生物相容性和較低的全身毒性是生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的先決條件。隨后，通過(guò)KM小鼠尾靜脈注射Len-NP、PDT-NP和Combo-NP，評(píng)價(jià)其生物安全性。隨后，構(gòu)建了OCM1小鼠皮下腫瘤模型，研究Combo-NP在體內(nèi)的生物分布。接下來(lái)，在BALB/c裸鼠皮下OCM1腫瘤中評(píng)估了Combo-NP的抗腫瘤活性。通過(guò)H&E染色和末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口與標(biāo)記法(TUNEL)檢測(cè)了腫瘤組織的壞死和凋亡。H&E染色結(jié)果顯示，經(jīng)Combo-NP+L處理的小鼠腫瘤組織中出現(xiàn)較大的核碎裂、核溶解。同時(shí)，TUNEL檢測(cè)提示，Combo-NP+L組小鼠腫瘤組織中綠色熒光強(qiáng)度明顯高于其他組小鼠腫瘤組織。綜上所述，Combo-NP+L對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用較強(qiáng)。
  
  Combo-NP在OCM1荷瘤裸鼠模型中的生物分布和抗腫瘤作用
  
  研究人員進(jìn)一步研究了Combo-NP聯(lián)合α-PD-L1 mAb是否能誘導(dǎo)全身抗腫瘤介導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，首先，研究人員建立了一個(gè)雙側(cè)B16F10同基因模型來(lái)研究遠(yuǎn)端腫瘤的腫瘤生長(zhǎng)和免疫特征。為進(jìn)一步研究復(fù)方np +L+α-PD-L1的協(xié)同抗腫瘤作用機(jī)制，于第16天處死小鼠，采用流式細(xì)胞術(shù)(FCM)分析繼發(fā)性(遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)腫瘤中的免疫細(xì)胞。研究人員進(jìn)一步探索了免疫抑制劑包括MDSCs和Tregs的比例，結(jié)果顯示，與PBS相比，Combo-NP+L+α-PD-L1處理的小鼠的MDSCs和Tregs分別從13.2%下降到6.6%和15.6%下降到7.6%。結(jié)果表明，雖然其他治療組小鼠肺內(nèi)可見(jiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，但Combo-NP+L+α-PD-L1治療組小鼠肺內(nèi)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。綜上所述，Combo-NP+L可充分激活抗腫瘤免疫反應(yīng)用于光動(dòng)力-免疫治療，并通過(guò)血管正?；兔庖哒{(diào)節(jié)改善免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。進(jìn)一步聯(lián)合抗pd - l1單抗可激活更強(qiáng)的全身免疫活性，表現(xiàn)出更強(qiáng)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
  
  聯(lián)合應(yīng)用Combo-NP和α-PD-L1 mAb可誘導(dǎo)B16F10皮下腫瘤模型的全身抗腫瘤效應(yīng)
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，Combo-NP+L為UM的治療提供了一種新的、有前景的策略。它還可以作為一種潛在的免疫佐劑來(lái)提高抗pd - L1治療的效率，從而為對(duì)抗UM和其他相關(guān)癌癥提供一種新的治療模式。
  
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