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  北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院學(xué)者發(fā)文：發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤治療新藥
  
  2023-11-13 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究學(xué)者在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表了題為“The tumor-enriched small molecule gambogic amide suppresses glioma by targeting WDR1-dependent cytoskeleton remodeling”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種小分子，藤黃酰胺(GA-amide)，表現(xiàn)出有效穿透血腦屏障(BBB)的能力，并在腫瘤區(qū)域內(nèi)顯示出顯著的富集。此外，藤黃酰胺在多種體內(nèi)膠質(zhì)瘤模型中表現(xiàn)出顯著的抑制腫瘤生長(zhǎng)的療效，包括轉(zhuǎn)基因和原發(fā)性患者來(lái)源的異種移植(PDX)模型。研究人員進(jìn)一步進(jìn)行了全基因組范圍內(nèi)的成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列(CRISPR)敲除篩選，以確定藤黃酰胺的可制藥靶點(diǎn)。通過(guò)結(jié)合細(xì)胞熱移位實(shí)驗(yàn)(CETSA)、藥物親和性反應(yīng)靶點(diǎn)穩(wěn)定性(DARTS)方法、分子對(duì)接模擬和表面等離子體共振(SPR)分析，WD重復(fù)域1(WDR1)被確定為藤黃酰胺的直接結(jié)合靶點(diǎn)。總之，本研究不僅確定了藤黃酰胺作為治療膠質(zhì)瘤的有效和安全的藥物，而且還從細(xì)胞骨架穩(wěn)態(tài)的角度揭示了藤黃酰胺的潛在機(jī)制。
  
  研究背景
  
  神經(jīng)膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)常見的原發(fā)性腫瘤之一，占CNS惡性腫瘤的81%，主要起源于膠質(zhì)組織。根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織對(duì)CNS腫瘤的新分類，神經(jīng)膠質(zhì)瘤被分為1 - 4級(jí)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)被歸類為惡性級(jí)別(4級(jí))，發(fā)病率和死亡率高，預(yù)后差。目前的治療標(biāo)準(zhǔn)是較大限度的安全手術(shù)切除，然后進(jìn)行放療和替莫唑胺(TMZ)輔助化療。GBM的侵襲性生長(zhǎng)模式阻礙了所有腫瘤組織的完全切除，使得術(shù)后輔助治療對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要。然而，值得注意的是，約60%的患者對(duì)術(shù)后TMZ治療無(wú)反應(yīng)。因此，幾乎所有GBM患者都會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。
  
  膠質(zhì)瘤化療效果差的原因之一是血腦屏障(BBB)的存在，血腦屏障是血液循環(huán)和腦組織之間的屏障。血腦屏障的存在阻礙了大多數(shù)大分子和小分子藥物進(jìn)入大腦，從而使得在其他腫瘤類型中表現(xiàn)出顯著療效的新型抑制劑在GBM中無(wú)效。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(GSCs)的存在是導(dǎo)致化療在膠質(zhì)瘤治療中療效有限的另一個(gè)影響因素。GSCs負(fù)責(zé)惡性特征，如腫瘤異質(zhì)性、細(xì)胞等級(jí)、高侵襲性、血管生成活性、治療抗性和血腫瘤屏障的形成。因此，迫切需要探索能夠穿過(guò)血腦屏障并消除膠質(zhì)瘤細(xì)胞(GCs)和GSCs的新化合物。在早期研究中，研究人員對(duì)1920種化合物進(jìn)行了無(wú)偏倚的藥物篩選，并確定了一種小分子化合物，gambogic amide (GA-amide)，可以靶向GSCs。藤黃酰胺是一種類似于gambogic acid (GAC)的物質(zhì)，是中藥藤黃的主要活性成分。藤黃酰胺可以通過(guò)誘導(dǎo)Y490, Y751和Y794位點(diǎn)的磷酸化來(lái)激活TrkA。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員提出了新的發(fā)現(xiàn)，證明了藤黃酰胺的抗膠質(zhì)瘤作用。隨后，研究人員進(jìn)行了全面的調(diào)查，以評(píng)估藤黃酰胺的安全性、有效性和潛在的機(jī)制。在抗癌化療的發(fā)展中，安全性被普遍認(rèn)為是重要的標(biāo)準(zhǔn)。在之前的研究中，研究人員已經(jīng)檢測(cè)了藤黃酰胺在GSCs和神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)中的IC50值，但在本研究中，研究人員優(yōu)化了實(shí)驗(yàn)條件，以獲得更準(zhǔn)確的IC50值。在體外實(shí)驗(yàn)中，膠質(zhì)瘤相關(guān)細(xì)胞的IC50值為0.133 μM - 0.399 μM，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常細(xì)胞H1-NSCs和HAs的IC50值分別為0.941 μM和1.03 μM。這表明藤黃酰胺可以特異性靶向膠質(zhì)瘤相關(guān)細(xì)胞，而它是一種對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)毒的小分子化合物。研究人員提供了支持性證據(jù)，表明濃度為10-50 nM的ga -酰胺對(duì)PC12細(xì)胞中由谷氨酸引發(fā)的海馬神經(jīng)元凋亡和誘導(dǎo)的神經(jīng)突生長(zhǎng)具有保護(hù)作用。值得注意的是，即使在0.5 μM的較高濃度下，藤黃酰胺在體外也沒有表現(xiàn)出任何毒性，這與研究結(jié)果一致。在血腦屏障通透性試驗(yàn)中，藤黃酰胺表現(xiàn)出快速穿透血腦屏障的能力。而且，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤區(qū)域的藤黃酰胺濃度比非腫瘤區(qū)域高2倍，在藤黃酰胺穿過(guò)血腦屏障后，非腫瘤區(qū)域的藤黃酰胺濃度迅速下降，而在腫瘤區(qū)域則沒有下降，這使得藤黃酰胺在腫瘤靶向性和治療安全性方面更具優(yōu)勢(shì)。
  
  藤黃酰胺對(duì)膠質(zhì)瘤也表現(xiàn)出明顯的抑制作用，在體外實(shí)驗(yàn)中，藤黃酰胺抑制了PDCs和GSCs的增殖，并在5種膠質(zhì)瘤小鼠模型中抑制了膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。此外，早期的研究表明，藤黃酰胺可以抑制血管生成。研究人員發(fā)現(xiàn)，藤黃酰胺可以有效地抑制乳腺癌的炎癥并增強(qiáng)免疫反應(yīng)。因此，研究人員懷疑藤黃酰胺可能不僅影響GSCs和GCs，還影響腫瘤微環(huán)境，包括血管和免疫浸潤(rùn)?？傊?，這些結(jié)果表明，藤黃酰胺可能是一種潛在的有效和安全的化療藥物，用于治療膠質(zhì)瘤。
  
  藤黃酰胺通過(guò)wdr1介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)PDC細(xì)胞凋亡
  
  研究結(jié)論
  
  總之，本研究提出了藤黃酰胺作為一種有希望的神經(jīng)膠質(zhì)瘤化療新選擇，并揭示了其抗癌機(jī)制。研究人員已經(jīng)證明藤黃酰胺直接結(jié)合其可藥物靶點(diǎn)WDR1，抑制GC侵襲并誘導(dǎo)WDR1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。具體而言，藤黃酰胺與放療或化療聯(lián)合使用可能會(huì)提高療效，減輕副作用，這表明藤黃酰胺作為膠質(zhì)瘤治療劑的臨床潛力。
  
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