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  哈佛學(xué)者揭示抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)奧秘，助力開(kāi)發(fā)出更好的癌癥療法
  
  2023-11-14 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Karen Adelman研究組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用藥物阻斷SWI/SNF時(shí)，第二種分子會(huì)挺身而出進(jìn)行補(bǔ)償；在阻斷SWI/SNF的同時(shí)阻斷第二種分子可抑制實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，這表明這種雙藥物組合療法可能對(duì)癌癥患者更有效。這一研究成果以“Global identification of SWI/SNF targets reveals compensation by EP400”為題，發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Cell》上。
  
  研究背景
  
  哺乳動(dòng)物SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物在基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子處移動(dòng)和驅(qū)逐核小體，以調(diào)節(jié)DNA通路。盡管 SWI/SNF 亞基在疾病中很常見(jiàn)，但由于我們無(wú)法預(yù)測(cè) SWI/SNF基因靶標(biāo)和功能意義研究相互矛盾，治療選擇受到限制。
  
  基因激活要求轉(zhuǎn)錄因子（TFs）和轉(zhuǎn)錄機(jī)制能夠在基因啟動(dòng)子和順式調(diào)節(jié)增強(qiáng)子處訪問(wèn) DNA。DNA 可及性由染色質(zhì)重塑劑產(chǎn)生，例如哺乳動(dòng)物 SWI/SNF 復(fù)合物，它們利用來(lái)自 ATP 的能量滑動(dòng)核小體或?qū)⑵鋸?DNA 中驅(qū)逐出去。這些作用在啟動(dòng)子和增強(qiáng)子處產(chǎn)生核小體耗盡區(qū) （NDR），促進(jìn) TF 結(jié)合和轉(zhuǎn)錄起始。此外，SWI/SNF 與使染色質(zhì)更具活力有關(guān)，以幫助 RNA 聚合酶II （RNAPII）克服基因體內(nèi)的核小體屏障。因此，SWI/SNF的染色質(zhì)重塑對(duì)于建立適當(dāng)?shù)幕虮磉_(dá)模式至關(guān)重要。
  
  抑制異常的基因活性
  
  作者是通過(guò)解答 SWI/SNF 在健康細(xì)胞和癌細(xì)胞中的確切作用方式而獲得本論文這一發(fā)現(xiàn)的。Adelman說(shuō)，“如果你確切了SWI/SNF復(fù)合物在正常細(xì)胞中的作用，你就能找到其他漏洞，從而知道如何更好地殺死癌細(xì)胞。了解基本機(jī)制確實(shí)有助于開(kāi)發(fā)更好的治療策略?！?/span>
  
  在人體細(xì)胞中，DNA被緊緊包裹成一種叫做染色質(zhì)的形式，看起來(lái)就像一串微小的念珠。稱為染色質(zhì)重塑劑的多種分子會(huì)在不同的位置解開(kāi)染色質(zhì)，暴露出某些基因，以便使用它們，然后重新包裝染色質(zhì)，把基因重新藏起來(lái)。
  
  SWI/SNF 就是這樣一種染色質(zhì)重塑劑。人們已知道，它能在染色質(zhì)上的念珠---核小體---周?chē)苿?dòng)，讓核小體前后滑動(dòng)，有時(shí)甚至將它們一并摘下，以控制基因的訪問(wèn)。人們之前認(rèn)為SWI/SNF療法通過(guò)阻止突變的SWI/SNF復(fù)合物為基因提供不適當(dāng)?shù)脑L問(wèn)途徑，就可抑制癌癥驅(qū)動(dòng)基因的活性。
  
  論文共同作者、Adelman實(shí)驗(yàn)室生物化學(xué)與分子藥理學(xué)研究員Benjamin Martin和當(dāng)時(shí)還是哈佛大學(xué)生物與生物醫(yī)學(xué)科學(xué)項(xiàng)目博士生的Eileen Ablondi發(fā)現(xiàn)，事情并沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。阻斷SWI/SNF只能抑制一部分基因的活性。作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們抑制 SWI/SNF 時(shí)，起初所有基因都關(guān)閉了。他們進(jìn)一步探究后發(fā)現(xiàn)，另一種分子 EP400 會(huì)發(fā)揮作用，恢復(fù)基因訪問(wèn)。只有同時(shí)阻斷 SWI/SNF 和 EP400，他們才能成功抑制異常的基因活性。
  
  研究結(jié)果
  
  在研究中，研究人員利用SWI/SNF重塑的速效抑制劑來(lái)闡明了SWI/SNF的直接靶點(diǎn)和作用。阻斷SWI/SNF活性會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)可及性和轉(zhuǎn)錄的快速、全面喪失。雖然大多數(shù)增強(qiáng)子仍存在抑制作用，但研究人員發(fā)現(xiàn)了EP400/TIP60重塑因子的補(bǔ)償作用，它能在SWI/SNF長(zhǎng)期缺失的情況下重建大多數(shù)啟動(dòng)子的可及性。事實(shí)上，研究人員在癌細(xì)胞系和人類癌癥患者數(shù)據(jù)中觀察到了EP400和SWI/SNF之間的合成致死性。這些數(shù)據(jù)確定了一組分子基因組特征，它們能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不同癌細(xì)胞系中基因?qū)WI/SNF抑制的敏感性，從而提高SWI/SNF抑制劑的治療潛力。
  
  作者發(fā)現(xiàn)，癌癥的類型似乎并不重要。這種雙管齊下的療法在代表四種癌癥---急性髓性白血病、彌漫性內(nèi)生性橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）、前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌---的八種患者衍生性細(xì)胞系中起了作用。這些細(xì)胞系中有一些發(fā)生了 SWI/SNF 突變，有一些則沒(méi)有。
  
  Adelman說(shuō)，“這項(xiàng)新研究的部分優(yōu)勢(shì)在于，即使在SWI/SNF正常的癌細(xì)胞中也能使用這種雙管齊下的療法?！?/span>
  
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