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  中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)癌癥治療潛在靶點(diǎn)
  
  2023-11-16 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月15日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在線(xiàn)發(fā)表題為“Microcolin H, a novel autophagy inducer, exerts potent antitumour activity by targeting PITPα/β”的研究論文，研究人員發(fā)現(xiàn)高表達(dá)PITPα/β的胃癌患者總體生存期較短，這表明PITPα/β可能是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。此外，研究人員首次報(bào)道了Microcolin H直接作用于PITPα/β，并通過(guò)激活自噬在體外和體內(nèi)展示出良好的抗癌活性。
  
  研究背景
  
  全球范圍內(nèi)，癌癥是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，也是數(shù)十年來(lái)增加預(yù)期壽命的較大障礙之一。僅在2020年，報(bào)告了驚人的1930萬(wàn)例新癌癥病例，導(dǎo)致近1000萬(wàn)人死亡。
  
  天然產(chǎn)物已經(jīng)成為開(kāi)發(fā)用于對(duì)抗各種人類(lèi)疾病藥物的寶貴資源，特別是抗癌化療藥物的研發(fā)。它們的貢獻(xiàn)是巨大的，并在抗癌斗爭(zhēng)中仍然具有巨大的潛力。Microcolin H是一種天然產(chǎn)物，能夠直接結(jié)合PITPα/β，并在不同類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞系上顯示抗增殖活性。
  
  自噬是一種基本的生理過(guò)程，在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞毒性自噬在抗癌研究領(lǐng)域具有巨大的潛力。大量證據(jù)支持增強(qiáng)自噬可能作為一種預(yù)防癌癥發(fā)展的措施，特別是在癌前病變中。一些已批準(zhǔn)的藥物、實(shí)驗(yàn)性藥物和天然化合物可以在不同類(lèi)型的癌癥中誘導(dǎo)自噬。其他自噬誘導(dǎo)劑在與放療和化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)增加了癌細(xì)胞的死亡。因此，激活自噬可能作為一種有效的策略，并迫切需要開(kāi)發(fā)新型更有效的自噬誘導(dǎo)劑用于癌癥治療。
  
  磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)移蛋白（PITP）是一種豐富而普遍存在的可溶蛋白，在真核生物中廣泛分布。哺乳動(dòng)物的PITPα和β能夠結(jié)合并從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）轉(zhuǎn)移磷脂酰肌醇（PI）和磷脂酰膽堿（PC）到各種細(xì)胞膜上。越來(lái)越多的證據(jù)表明，PITP可能是多種疾病的潛在治療靶點(diǎn)，如癌癥、神經(jīng)退行性疾病、杜興氏肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥、炎癥和血管心臟病。
  
  PITPα/β在腫瘤組織中高度表達(dá)
  
  并與胃癌預(yù)后不良相關(guān)
  
  為了說(shuō)明PITPα/β的表達(dá)與癌癥之間的潛在關(guān)系，研究人員在一個(gè)包含相鄰組織和腫瘤組織的人類(lèi)胃癌樣本的組織微陣列（TMA）中進(jìn)行了免疫組化（IHC）分析。結(jié)果顯示，腫瘤組織中的PITPα/β表達(dá)顯著高于相鄰組織。使用Kaplan-Meier生存分析評(píng)估了PITPα/β表達(dá)與胃癌預(yù)后之間的關(guān)系。共有875名胃癌患者根據(jù)PITPα（PITPα高=334，PITPα低=552）和PITPβ（PITPβ高=607，PITPβ低=268）的較佳分割值分為兩組。
  
  高PITPα表達(dá)伴隨著不良預(yù)后，PITPα高組的總體生存時(shí)間為24.8個(gè)月，而PITPα低組的總體生存時(shí)間為29.4個(gè)月（p值=0.016）。PITPβ高表達(dá)組顯示出更差的預(yù)后，總體生存期為25.5個(gè)月，而PITPβ低表達(dá)組為57.13個(gè)月 (p?=?6.5e-5)。首次進(jìn)展生存期（FPS）和進(jìn)展后生存期（PPS）分析顯示，較低的PITPα/β表達(dá)伴隨著延遲疾病進(jìn)展的益處。這些結(jié)果表明，PITPα/β在胃癌患者中表達(dá)增加，并與不良預(yù)后相關(guān)。
  
  Microcolin H抑制癌細(xì)胞的增殖和遷移
  
  在合成了Microcolin H之后，研究人員證實(shí)了它在更廣泛的細(xì)胞系生長(zhǎng)中的作用。所有細(xì)胞都經(jīng)過(guò)了48小時(shí)Microcolin H處理，并使用CCK-8試驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞存活率。研究人員觀察到，不論癌癥類(lèi)型如何，Microcolin H都顯示出顯著的細(xì)胞毒性作用。Microcolin H在胃癌細(xì)胞系（HGC27、AGS和MKN-28）中呈劑量依賴(lài)的顯著抗增殖作用，但在胃黏膜上皮細(xì)胞系GES-1中沒(méi)有顯示出作用。Microcolin H抑制了胃癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)曲線(xiàn)，并顯著降低了其形成集落的能力。研究人員還探究了Microcolin H是否會(huì)抑制胃癌細(xì)胞的遷移。經(jīng)過(guò)24小時(shí)Microcolin H處理后，與對(duì)照組相比，細(xì)胞遷移顯著受到抑制。這些結(jié)果表明Microcolin H在體外展示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)高表達(dá)PITPα/β的胃癌患者總體生存期較短，這表明PITPα/β可能是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。此外，研究人員首次報(bào)道了Microcolin H直接作用于PITPα/β，并通過(guò)激活自噬在體外和體內(nèi)展示出良好的抗癌活性。
  
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