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  靶向“饑餓”癌細(xì)胞！港大新研究：揭示癌癥治療新策略
  
  2023-11-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月20日，香港大學(xué)汪衛(wèi)平團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表題為“Amino Acid-Starved Cancer Cells Utilize Macropinocytosis and Ubiquitin-Proteasome System for Nutrient Acquisition”的研究論文，研究證明，在氨基酸饑餓下，通過巨胞飲作用的細(xì)胞外蛋白質(zhì)內(nèi)化和通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的蛋白質(zhì)降解被激活為營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)途徑，使癌細(xì)胞對(duì)蛋白酶體抑制敏感。通過抑制巨胞飲作用和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，提出了一種加強(qiáng)癌癥治療氨基酸饑餓的創(chuàng)新方法。
  
  研究背景
  
  作為全球主要死亡原因之一，癌癥的特點(diǎn)是細(xì)胞增殖不受控制，具有高度進(jìn)展性。實(shí)體瘤通常超過其血液供應(yīng)，并形成缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如氨基酸和葡萄糖）的腫瘤微環(huán)境。作為體液中豐富的有機(jī)成分，蛋白質(zhì)有可能作為替代資源，因?yàn)槊糠N蛋白質(zhì)都可以提供數(shù)個(gè)數(shù)量級(jí)的大量氨基酸。因此，癌細(xì)胞會(huì)制定利用細(xì)胞外蛋白的策略。例如，在氨基酸饑餓下，細(xì)胞外蛋白通過巨胞飲作用內(nèi)化。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）信號(hào)通路被抑制，mTOR 復(fù)合物 1（mTORC1）從溶酶體膜中釋放，導(dǎo)致溶酶體上的液泡型H ATP酶（V-ATPase）組裝。作為活性質(zhì)子泵，這些V-ATP酶可降低溶酶體pH值，以增加蛋白酶活性并促進(jìn)溶酶體降解蛋白質(zhì)含量。 mTOR活性降低也會(huì)觸發(fā)Unc51樣激酶1/2激活，增強(qiáng)自噬體形成和自噬蛋白降解。然而，先前研究證明的營(yíng)養(yǎng)獲取途徑主要局限于自噬-溶酶體系統(tǒng)。目前尚不清楚其他蛋白質(zhì)降解途徑是否也在細(xì)胞外蛋白質(zhì)的利用中發(fā)揮重要作用。
  
  研究進(jìn)展
  
  在這項(xiàng)研究中，除了傳統(tǒng)的溶酶體途徑進(jìn)行細(xì)胞外蛋白質(zhì)利用外，我們發(fā)現(xiàn)巨胞飲作用-UPS軸可以作為細(xì)胞外蛋白質(zhì)內(nèi)化和降解的另一種途徑。研究顯示，饑餓的癌細(xì)胞對(duì)UPS抑制變得更加敏感。因此，UPS可以作為癌癥饑餓治療的新靶點(diǎn)。我們的結(jié)果表明，蛋白酶體抑制增強(qiáng)了蛋白質(zhì)內(nèi)化作為反饋，這可能通過自噬降解提供補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。基于巨胞飲作用-UPS軸作為氨基酸補(bǔ)充途徑，我們假設(shè)同時(shí)抑制巨胞飲作用和蛋白酶體可以顯著加劇氨基酸饑餓。因此，我們探索了UPS抑制劑硼替佐米（BTZ）和巨胞飲抑制劑5-（N-乙基-n-異丙基）-阿米洛利（EIPA）聯(lián)合治療癌癥的潛力。為了共同遞送疏水性藥物BTZ和親水性藥物EIPA，開發(fā)了一種pH響應(yīng)性聚合物遞送系統(tǒng)，以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物在腫瘤組織中的積累并控制癌細(xì)胞中的藥物釋放。與之前消耗葡萄糖或阻斷氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的納米藥物形成鮮明對(duì)比的是，我們首次開發(fā)了一種靶向蛋白質(zhì)分解代謝的配位納米載體，作為基于饑餓的癌癥治療的有前途的策略（圖1）。
  
  示意圖。描繪了負(fù)載有 BTZ 和 EIPA 的 pH 響應(yīng)性聚合物體耗盡細(xì)胞內(nèi)氨基酸用于癌癥饑餓治療。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，除了傳統(tǒng)的溶酶體途徑進(jìn)行細(xì)胞外營(yíng)養(yǎng)利用外，我們發(fā)現(xiàn)巨胞飲作用-UPS軸可以作為氨基酸供應(yīng)的另一種細(xì)胞外蛋白質(zhì)降解過程，以支持癌細(xì)胞存活。饑餓的癌細(xì)胞對(duì)BTZ表現(xiàn)出更高的敏感性。因此，我們將BTZ與巨胞飲抑制劑EIPA聯(lián)合使用，以同時(shí)阻斷蛋白質(zhì)內(nèi)化和UPS依賴性降解，通過避免代償性蛋白質(zhì)分解代謝來達(dá)到協(xié)同抗癌作用。為了促進(jìn)該策略的臨床轉(zhuǎn)化，開發(fā)了一種pH響應(yīng)性聚合物體來共同遞送這兩種藥物，從而增強(qiáng)藥物在腫瘤組織中的保留并提高治療效果。通過靶向蛋白質(zhì)分解代謝過程，這項(xiàng)研究為癌癥饑餓治療提供了新的見解。
  
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